自身免疫性肝病(autoimmune liver disease, AILD)是一組由異常自身免疫所介導的肝膽系炎症疾病，包括以肝細胞損傷為主的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)以及以膽系損害、膽汁淤積為主的原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis ,PBC)、原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)及IgG4相關硬化性膽管炎（IgG4 related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）等。這類疾病的診斷常需要結合臨床表現、血清自身抗體及肝臟組織學綜合判斷，尤其是臨床表現非特異、自身抗體陰性的患者，組織學表現在診斷中往往起著至關重要的作用。本文就上述幾種自身免疫性肝病的病理組織學表現做一綜述。
一、AIH
AIH是由異常的自身免疫反應介導的肝實質炎症性病變，多發於女性，以高丙種球蛋白血癥、血清自身抗體陽性和對免疫抑制劑應答為特點(1)。
1、組織學表現：AIH病理組織學表現多樣，可為急性，也可慢性，纖維化程度也不盡相同，但總的而言以肝細胞損傷為主。目前組織學上尚沒有確診的形態學改變，但具有以下的病理特點：
1）界面性肝炎：與門管區或纖維間隔相鄰的肝細胞的壞死，稱為界面性肝炎(interface hepatitis)或碎屑樣壞死(piecemeal hepatitis)。其表現為界面肝細胞呈單個或小簇狀壞死、脫落，導致小葉界面呈“蟲蛀”狀，炎症細胞沿破壞的界面向小葉內延伸幷包繞壞死的肝細胞。因病變嚴重程度的不同相鄰區域會形成橋接壞死、亞大塊壞死甚至大塊壞死。若病變進一步進展，壞死區網狀纖維支架塌陷，間質細胞（如星狀細胞等）增生，纖維間隔增寬，最終假小葉形成，演變為肝硬化。需要強調的是界面性肝炎對於AIH的診斷具有特徵性而非特異性，它同樣存在於其他慢性肝病，如病毒或藥物導致的慢性肝炎，甚至膽汁淤積性肝病PBC中也可見界面性肝炎(2)。因此診斷AIH需要結合臨床資料。
2）淋巴-漿細胞浸潤為主：門管區和門管區周圍浸潤的炎性細胞主要為淋巴細胞和漿細胞。漿細胞主要見於門管區，有時也可出現在小葉內。然而將近1/3確診AIH患者中可以表現為漿細胞稀少甚至缺失(3)。值得一提的是，侷限於界板處的漿細胞聚集往往提示AIH而非病毒性肝炎(4)。AIH漿細胞主要為IgG陽性，少量為IgM陽性，而PBC中漿細胞以IgM為主，這一現象可能用於有助於AIH和PBC的鑑別(5)。AIH門管區以CD4+ T細胞為主，而CD8+ T細胞多見於界面性肝炎。含有IgG4陽性的漿細胞可見於合併自身免疫性胰腺炎的肝組織中，但這並非AIH的典型表現(6)。
3）肝細胞呈玫瑰花環排列(hepatic rosette formation):即由2-3個水樣變性的肝細胞形成的假腺樣結構，中心可見擴張的毛細膽管，因形似玫瑰花環故得名。
4）穿入現象：即淋巴細胞進入肝細胞的組織學表現，多見於活動性界面炎，是AIH的又一典型表現(7)。
除此之外，肝細胞水樣變性、氣球樣變、嗜酸性壞死及凋亡小體等非特異性組織學表現也可見。
2、少見的AIH組織學表現
1）小葉中央壞死
肝小葉中央（第三區）的壞死多見於藥物性或病毒性肝炎。近來研究顯示17.5％的AIH肝活檢組織中出現小葉中央壞死，提示它可能是AIH急性期的表現之一，可用於早期診斷AIH(8)。它可以單獨出現，也可伴隨界面性肝炎。出現此病理現象的AIH患者具有高膽紅素水平，組織學上高活動度(8)及高複發率的特點(9)。
2）多核或巨核肝細胞的出現
多核或巨核肝細胞可能是AIH的一個特徵；然而它們也可見於藥物性或病毒性肝炎，尤其與副黏液病毒相關(10)，因此在考慮其提示自身免疫性病變之前需排除其他原因。也有學者認為多核鉅細胞肝炎可能是AIH的一種亞型，其病情更為嚴重，易於進展為肝硬化(11)。
3）膽管損傷
在AIH中，膽管的損壞並不多見但仍存在。研究顯示12％的AIH肝活檢組織標本中可見膽管損傷(12)，由此可見單憑膽管出現損傷無法完全排除AIH。
3、不同積分系統
1993年，國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）制定了關於自身免疫性肝炎的描述性診斷標準和積分系統(13) 並與1999年進行了更新(14)。Alvarez F等人對包含983例患者的6項研究資料進行總結，結果顯示該積分系統對AIH診斷敏感性為97-100％，精確性為89.9％(14)。其主要內容包括臨床特徵7分，實驗室檢查14分，組織病理學5分，確診需大於1 5分，10-15分為可能診斷。肝組織學具體如下：界面性肝炎+3、門管區和小葉內淋巴-漿細胞浸潤+1、肝細胞呈玫瑰紅結樣改變+1、無上述表現-5、膽管改變-3、其他非典型改變-3。
雖然上述積分系統對於診斷AIH有良好的敏感性和特異性，但由於太過複雜，難以在臨床實踐中全面推廣。2008年Hennes等提出了AIH簡化診斷標準，其初衷是制定一個更適合日常臨床工作的積分系統，從而區別於主要用於科研的A1H診斷積分系統(7)。診斷標準總分8分，確診需大於等於7分。該積分系統中將肝組織學變化歸納為三類：典型、符合及不典型。“典型”AIH 表現包括界面性肝炎,門管區/小葉內淋巴-漿細胞浸潤、肝細胞“玫瑰花環”樣改變及穿入現象 ，若3項同時存在得2分；“符合”AIH 指存在淋巴細胞浸潤的慢性肝炎表現，但缺乏典型AIH的3項特徵，得1分；“不典型”者則有支持其他診斷的組織學依據，得0分。相比較而言，之前的積分系統中若肝組織學中出現脂肪變性、鐵沉積或膽管改變時予減分，而簡化系統中無減分項目，且最高2分。在新的積分系統中，肝臟組織學的所佔比例較前有所提高。近來馬雄等人運用簡化診斷標準對中國人AIH進行驗證，提示新的簡化標準與之前的相比有更好的敏感性和特異性，並強調肝活檢在運用簡化標準診斷AIH中必不可缺(15)。
4、病理和臨床： AIH病人停用免疫抑制治療前行肝組織學檢查是重要的。肝臟組織學上炎症的消退往往晚於生化，因此生化學正常的患者在停藥前也應考慮肝活檢(16)。組織學上小葉內炎症壞死和界面性肝炎的減退或消失可定義為疾病緩解，在界面性肝炎伴有漿細胞情況下停用免疫抑制劑可使疾病復發(17)。部分患者中即使首次肝活檢發現纖維化在合理用藥的情況下仍有逆轉的可能。AIH復發的組織學表現和治療前的AIH表現相近。
5、鑑別診斷：
急性發作以小葉內炎症為主要表現的AIH需要與急性病毒性肝炎和藥物性肝損進行鑑別。除了常見的HAV、HBV、HCV外，全身性病毒感染如Epstein-Barr感染同樣會出現類似於AIH的組織學表現。AIH和DILI的鑑別較為困難，原因在於藥物本身會誘發持續性AIH。仔細詢問用藥史可能有助於診斷。近年來Suzuki A等人(18)的深入研究提示組織學上兩者仍舊存在差異性。他們將臨床明確診斷的DILI 35例（19例為肝細胞型；16例為膽管型或混合型）及AIH28例的肝活檢隨機雙盲分給四位肝臟病理學家。根據Ishak評分、門管區和小葉內炎症細胞的類型、是否存在穿入現象、玫瑰花環及膽汁淤積等指標進行評分。結果顯示界面性肝炎、局灶壞死及門管區炎症兩者均有，但AIH較DILI更為嚴重。AIH特有的組織學表現包括漿細胞浸潤、玫瑰花環和穿入現象，而匯管區中性粒細胞的浸潤及肝內膽汁淤積多見於DILI。此外，研究中還有7例免疫介導的DILI，與AIH相比它們中沒有明顯的纖維化。但也有學者對此抱懷疑態度(19)。原因在於四位病理學家診斷的一致率過低（46％），另外DILI患者本身行肝活檢的比例低，活檢時急性期已過等因素導致病理學家對其組織學特徵不甚瞭解。例如：一般而言嗜酸性粒細胞浸潤多見於DILI，而在Suzuki A(18)的研究中提示嗜酸性粒細胞的浸潤不能用於區分AIH和DILI。
以慢性肝損為表現的AIH常需要與慢性病毒性肝炎和其他自身免疫性肝病（如PBC和PSC）區分。一般而言血清病毒學指標可鑑患者別病毒性肝炎，從組織學上而言，初發未經治療的AIH較HCV小葉內及界面處炎症更重。需要指出的是有些HBV及少量HCV可見漿細胞，易於與AIH混淆。大泡性脂肪變性多見於HCV和脂肪性肝炎而非AIH。Wilson病也可表現為慢性肝損，但其多見於年輕人，且24h-尿銅，銅藍蛋白及肝組織中銅沉積有助於鑑別。還有一類患者被歸為不明原因肝損，其可能為抗體陰性的AIH，對此類病人可嘗試激素治療。AIH與典型PBC和PSC的鑑別並不困難。有些PBC門管區可出現漿細胞以及界面性肝炎，但旺熾性膽管炎及膽管缺失一般不會出現在AIH中。早期PSC和AIH的鑑別較為困難，尤其是兒童患者，纖維閉塞性膽管可見於部分PSC中，膽管造影有益於鑑別診斷。
AIH常伴隨其他疾病，如非酒精性脂肪性肝炎，常可出現大泡性為主的脂肪變性，肝細胞水腫，3區纖維化等脂肪肝病理表現合併界面性肝炎。由於脂肪性肝炎也可有門管區炎症細胞浸潤，因此在診斷脂肪性肝炎合併AIH前還需結合其他臨床指標（如：血清IgG升高，自身抗體陽性）。
6、AIH與肝移植
約1/3成年AIH患者在肝移植後會再次發病，這一情況在兒童中更為多見(20)。有些患者在移植前並非診斷為AIH，移植後出現以漿細胞浸潤為主AIH組織學表現，這類病人稱為“de-nove”AIH。“de-nove”AIH患者可以是成人和兒童，伴有ANA陽性，SMA或LKM陽性，其病因學仍不明。無論是移植後AIH復發還是de-novo AIH，其組織學上需要與慢性移植物排異反應相鑑別。一般而言，門管區炎症細胞種類較多，膽管炎明顯提示移植物排異反應；而門管區以淋巴細胞-漿細胞浸潤為主，小葉內出現玫瑰花環往往提示AIH復發或de-novo AIH(21)。
