自身免疫性肝炎的治療方法

　　自身免疫性肝炎（AIH）是由異常自身免疫反應介導的肝實質炎症性病變，多發於女性，以高丙種球蛋白血癥，血清自身抗體陽性和對免疫抑制劑治療應答為特點。藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DILI）是與用藥相關的肝功能損傷，同樣多見於女性，有時可出現自身抗體陽性，嚴重病例需免疫抑制劑治療。兩者究竟存在怎樣的關係，如何在初診時予以鑑別和適當治療是臨床醫生需要重視的問題。
　　一、AIH和DILI的關係
　　在臨床工作中存在這樣的現象：DILI患者恢復後再次使用相同或相似的藥物可出現AIH樣表現。Lucena等從西班牙藥物性肝損中心選取9例兩次出現DILI的患者（9/742），其中8例第二次肝損傷的類型和第一次相同（肝細胞型為主），4例患者兩次肝損傷前後使用藥物的結構相似，2例作用靶點相似。此外，4例患者（4/9）根據傳統和簡化的AIH診斷積分標準被確診或可能為AIH。一般而言，AIH的診斷需排除藥物使用史，而DILI則恰恰相反，而在實際工作中判斷藥物和肝損傷之間的因果關係往往較為困難，加之藥物除了本身直接的不良反應外，還可通過免疫介導炎症反應引起肝損傷等因素導致了AIH和DILI之間關係變得錯綜複雜。
　　最近，Weiler-Normann和Schramm將AIH和DILI的關係分為3類：（1）免疫介導的DILI：即藥物引發的具有AIH表現（如自身抗體陽性、免疫球蛋白升高、界面性肝炎等）的一類肝損傷疾病，Czaja稱之為藥物介導的自身免疫樣肝炎，並不是真正意義上的AIH。（2）藥物介導的AIH：即患者本身沒有或有輕度的AIH，使用某些藥物誘導後出現或表現明顯而被診斷。（3）合併DILI的AIH：即明確診斷的AIH患者同時併發DILI，肝組織學常有纖維化表現。筆者認為，從本質上而言，免疫介導的DILI患者的疾病發作依賴於藥物的持續使用，即用藥時可表現為疾病的發作甚至具有一定AIH的臨床特徵，一旦停用藥物後疾病一般自行緩解，因此，仍屬於藥物性肝病範疇。相反，藥物誘導的AIH的病程不再依賴於藥物的使用而患者本身具有慢性病程，藥物的使用只是一種觸發因素，符合免疫學上“Hit and Rlm”的原則。藥物誘導的AIH診斷往往較困難，因為藥物的使用和疾病發作之間可能相隔較長時間，因果關係較難確定。最近，Bjomsson等報道了24例藥物誘導的AIH病例，其中11例由二甲胺四環素引起，另外11例由呋喃妥英引發，患者在診斷時仍在使用相關藥物，隨後的激素治療效果很好，停藥後無復發。筆者認為，這些患者診斷為免疫介導的DILI更為恰當而不是真正意義上的藥物誘導的AIH。
　　二、AIH和DILI易混淆的原因
　　DILI和AIH之所以容易混淆，其原因在於相似的臨床表現、自身抗體特異性差及判斷藥物和鑑定肝損傷因果關係困難。
　　AIH通常是一種慢性肝臟疾病，而DILI常表現為急性。然而約10％的AIH可以急性發病，甚至極少數病例表現為暴發性病程；同樣，慢性DILI可見於長期服用某種藥物（如抗結核藥物、腫瘤化療藥物、中成藥物等）的患者。AIH患者通常表現為疲勞不適、納差、體質量減輕、噁心等，約25％的患者可無臨床症狀，DILI有黃疸、厭食、噁心和上腹不適等症狀。AIH和部分DILI（尤其是免疫介導的DILI）均表現為肝細胞型，AST和ALT可超過5-20倍正常值上限（ULN），而膽汁淤積指標如鹼性磷酸酶等無明顯升高，此外免疫球蛋白G（IgG）也可升高。
　　自身抗體是AIH診斷的重要指標，其主要包括：抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）、抗平滑肌抗體（smooth muscle antibodies，SMA）及抗肝腎微粒體抗體Ⅰ型（antibodies to liver kidney microsome type 1，抗-LKM1）。ANA是一種廣泛存在的自身抗體，見於Ⅰ型AIH，而SMA主要靶抗原為F肌動蛋白，它常與ANA同時出現在Ⅰ型AIH中，但兩者的特異性均較差。抗-LKM1是Ⅱ型AIH的標誌性抗體。DILI中最常見的抗體是ANA和SMA，與服用二甲胺四環素或呋喃妥英相關，易造成與Ⅰ型AIH的混淆，而抗-LKM2與替尼酸有關。二甲胺四環素是一個用於治療痤瘡的抗生素，肝損傷通常出現在用藥後的2年內，伴有ANA及IgG的升高。呋喃妥英是治療泌尿道感染的藥物，用藥後一般在6周內發生急性肝損傷。替尼酸是一種利尿劑，用於治療高血壓，有潛在肝毒性。其他引起自身抗體陽性的藥物有雙肼苯噠嗪、三氟溴氯乙烷、腫瘤壞死因子α和干擾素β等。
　　AIH的診斷需排除藥物因素，而DILI的診斷需以藥物作為病因，問題在於明確藥物和發病的因果關係極為困難。DILI患者潛伏期（即藥物治療後發生肝損傷的時間）可能為1～8周，也可至12個月。嘗試再次使用相同藥物出現相應症狀是最可靠的診斷依據，但這樣做可能會使患者致命。目前藥物和肝損傷因果關係判定的方法有兩個：Roussel Uclaf因果關係評定法和臨床診斷標準。前者包括7種因素：藥物潛伏期、病程特點、危險因素（年齡、飲酒、懷孕）、伴隨用藥、非藥物因素、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應，而後者僅包括5種因素：潛伏期、排除其他原因、肝外免疫反應、有意或無意的再次服藥、已知的藥物肝毒性，兩者主要區別在於肝外免疫表現（發熱、關節痛、紅疹，嗜酸性粒細胞增多）。兩種方法由於過於複雜在臨床中無法推廣，臨床醫生根據經驗判斷則是診斷的最好方法。詳盡的病史是明確診斷的前提，病史採集需包括肝功能異常的發生時間、次數，兩次肝功能異常發作之間是否完全恢復正常，藥物包括中藥、補品、營養品等使用的療程，肝功能異常與用藥之間的關係等。
　　三、組織學鑑別AIH和DILI的作用
　　AIH和DILI在組織學上有一定的相似之處，包括界面性肝炎，門管區漿細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及小葉中央3帶的壞死。但Suzuki等等的研究結果顯示肝組織學上兩者仍舊存在差異性，他們將臨床明確診斷的DILI 35例（19例為肝細胞型，16例為膽管型或混合型）及AIH 28例隨機雙盲分給4位肝臟病理學家進行肝活組織學檢查，根據Ishak評分、門管區和小葉內炎症細胞的類型、是否存在侵入現象、玫瑰花環及膽汁淤積等指標進行評分，結果顯示界面性肝炎、局灶壞死及門管區炎症兩者均有，但AIH較DILI更為嚴重，AIH特有的組織學表現包括漿細胞浸潤、玫瑰花環和侵入現象，而匯管區中性粒細胞的漫潤及肝內膽汁淤積多見於DILI；此外，研究中還有7例免疫介導的DILI，與AIH相比它們中沒有明顯的肝纖維化。但也有學者對此抱懷疑態度，原因在於4位病理學家診斷的一致率過低（46％），且DILI患者本身行肝活組織學檢查的比例低，肝活組織學檢查時急性期已過等因素導致病理學家對其組織學特徵不甚瞭解。一般而言，嗜酸性粒細胞浸潤多見於DILI，但有研究結果顯示嗜酸性粒細胞的浸潤不能用於區分AIH和DILI。
　　四、治療與預後
　　經典AIH的治療包括激素和免疫抑制劑的治療。2010年美國AIH診治指南推薦潑尼松（開始劑量30 mg/d，然後4周內逐漸減至10 mg/d）聯合硫唑嘌呤（50 mg/d）或大劑量潑尼松單藥（開始劑量40～60 mg/d然後4周內逐漸減至20 mg/d），聯合方案應優先推薦，總療程至少2年。
　　DILI治療原則為停用相關可疑藥物、促進體內藥物代謝並且監測病情的變化。一般而言，經適當治療後大多數DILI在1～3個月內肝功能逐漸恢復。病情嚴重或者因免疫特徵明顯（如免疫相關的DILI）與AIH無法鑑別時可使用激素。激素本身也會產生不良反應，包括情緒波動、高血壓、高血糖、人體質量增加及骨質疏鬆等，因此激素的使用應注意個體化且嚴格把握指徵。Bjomsson等對24例免疫相關的DILI（主要由二甲胺四環素或呋喃妥英引起）與AIH的研究結果顯示，激素對兩者均有緩解作用，區別在於前者在停藥後平均隨訪3年無復發，而後者的復發事為65％。激素治療可作為鑑別兩者的方法之一，與AIH相比，DILI患者激素的初始用量小，其起效速度更快。此外，激素停藥後不同的表現也有利於區分兩者，AIH在激素停藥後會復發而DILI不會。這裡有兩個概念需要明確：（1）緩解指症狀消退、血清轉氨酶、膽紅素和IgG水平恢復正常以及肝組織學改善；（2）復發為停藥後血清轉氨酶水平升高至3倍ULN以上，多見於停用免疫抑制劑15～20個月內發生。停藥需在臨床症狀、生物化學指標和肝組織學改善後，尤其是肝組織學。肝組織學改善較臨床症狀和生物化學指標晚，單純根據生物化學指標停藥會因肝組織學殘餘的炎症導致疾病惡化，而這種情況往往會與復發混淆從而影響判斷，因此最為合適的方法即停藥前行肝活組織學檢查確認。就預後而言，DILI在停用致肝損傷藥物後能痊癒，通常情況下不復發，組織學上無纖維化；但如果未能明確致肝損傷藥物則會導致肝硬化（約1％）。AIH的預後與患者的的肝臟炎症活動度、肝硬化存在與否等相關。血清轉氨酶高於5～10倍ULN，同時Y-球蛋白水平高於2倍ULN、組織學呈橋接壞死或多小葉壞死、治療前後出現肝硬化的患者預後差，對治療的應答也是影響預後的重要因素。