自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis, AIH）是由異常自身免疫反應介導的肝實質炎症性病變，以高丙種球蛋白血癥、血清自身抗體陽性和對免疫抑制治療應答為特點[1]。在環境因素、免疫耐受失衡和遺傳易感狀態的共同作用下，機體出現T細胞介導的針對肝抗原的異常免疫攻擊，進而導致肝內進行性炎症壞死和纖維化過程。nyiantai隨著臨床醫生對AIH認識的加深，以及自身抗體檢測和肝活檢術的廣泛開展，我國AIH患者的檢出率已顯著提高，使這類患者得到及時診斷。而適當的免疫抑制治療治療能使大部分AIH患者病情得到緩解，甚至能逆轉肝纖維化，從而顯著改善患者的預後和生活質量。目前亟需制定適合我國患者的診斷標準和治療方案，以便進一步規範AIH的臨床診治。上海仁濟醫院消化內科馬雄
一、診斷
AIH以以中老年女性發病者多見，而臨床上所見的年輕女性患者病情一般較重，就診時肝硬化的發生率較高。約50％的AIH患者起病隱匿，約30％的患者確診時已出現肝硬化，甚至以食管胃底靜脈曲張破裂出血引起的嘔血、黑便為首發症狀。部分AIH患者表現為急性發作，常伴有明顯黃疸，組織學表現為明顯炎症活動，同時伴有一定程度的纖維化，提示這類患者可能為慢性過程中急性加重，必須進行早期識別並及時治療，以避免進展為亞急性肝功能衰竭。部分患者無明顯症狀，經常在對其他疾病（最常見的是併發內分泌或類風溼疾病）的檢查過程中發現血清轉氨酶活性升高。這些無症狀患者傾向於病情較輕微，對免疫抑制劑治療的應答更好。AIH可在妊娠期或產後首次發病，迅速診斷和及時治療對避免胎兒危險非常重要。AIH患者常伴發其他肝外自身性免疫疾病，如甲狀腺炎、潰瘍性結腸炎、Ⅰ型糖尿病、類風溼性關節炎、乳糜瀉等[1]。雖然AIH多發於女性，但臨床上仍可見到男性AIH患者，他們對免疫抑制治療也具有很好的應答。
AIH描述性診斷標準包括以下5個方面：①肝組織學：主要表現為中度或重度界面性肝炎、小葉性肝炎或中央區-匯管區橋接壞死，不伴明顯膽管病變或明確的肉芽腫或其他提示不同病因的病變。②血清生化檢查：血清轉氨酶水平不同程度升高，而提示膽汁淤積的生化指標如血清鹼性磷酸酶、總膽紅素水平升高不明顯。③血清免疫球蛋白：總血清球蛋白或g-球蛋白或IgG濃度超過正常上限的1.5倍。④血清抗體：血清抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）或抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）滴度1：80以上；⑤排除其他致病因素，如HBV、HCV現症感染、藥物或酒精性肝病，血清a1-抗胰蛋白酶、血清銅和銅藍蛋白濃度正常[3]。根據血清自身抗體譜，AIH可分成2個血清學亞型[1]。Ⅰ型AIH最為常見，約佔全部AIH的60%～80％。ANA、SMA、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體（SLA/LP）或核周型抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）陽性為其特徵。Ⅱ型AIH主要發生於兒童，以LKM-1或抗肝細胞漿I型抗體（LC-1）陽性為特徵。
1999年國際AIH小組建立了一項AIH診斷積分系統以提高AIH診斷的精確度[3]。該系統通過衡量綜合徵的每種組分，可容納相互矛盾的特徵，避免了孤立的不一致特徵所帶來的誤差。對包含983例患者的6項研究資料進行總結，計算出該積分系統對診斷AIH的敏感性為97%~100%，診斷準確性為89.8％。特別指出的是，除了有典型表現的AIH，該積分系統對於那些缺乏特徵性表現者（如不存在高γ球蛋白血癥或自身抗體）或存在不典型表現者（如出現抗線粒體抗體、膽汁淤積或不典型的肝組織學特徵）亦有較高的敏感性。雖然上述積分系統對於診斷AIH有良好的敏感性和特異性，但它包括了13個主要臨床組分，共29項計分等級，過於複雜使之難以在臨床實踐中全面推廣。基於這個原因，最近IAIHG提出了一個AIH簡化診斷標準（表1），其目的是制定一個更適合日常臨床工作的積分系統。我們在405例有組織學依據的慢性肝病患者中對1999年積分系統和簡化積分系統進行了比較，其中包括AIH患者127例、AIH-PBC重疊綜合徵5例、藥物性肝病47例、非酒精性脂肪性肝炎36例、慢性乙型肝炎82例和慢性丙型肝炎30例。99年積分系統和簡化積分系統均具有較高診斷敏感性（100%和90%）和特異性（93%和95%）。為解決國際標準中自身抗體滴度（如1:40, 1:80）和我國大多數醫院所用的滴度（1:100, 1:320等）之間的差異，我們試圖對簡化標準的自身抗體部分進行修正，即ANA或SMA ³ 1:100時計1分，ANA或SMA³1:320時計2分。修正的簡化積分系統的敏感性為83%，特異性為97%。因此，修正的簡化標準可以用於我們的臨床診斷，但簡化標準對於自身免疫特徵不典型的患者容易漏診，所以我們建議在臨床上可以先以簡化標準進行打分，對不滿足簡化標準但仍高度擬是的患者再以99年積分系統進行打分，以進一步提高AIH的診斷敏感性。
表1 簡化自身免疫性肝炎診斷積分系統
變量
標準
分值
備註
ANA或SMA
³1：40
1分
ANA或SMA
或LKM-1
或SLA
³1：80
³1：40
陽性
2分*
*多項同時出現時最多2分；
IgG
>正常值上限
>1.10 倍正常上限
1分
2分
肝組織學
符合AIH
典型AIH表現
1分
2分
界面性肝炎、匯管區和小葉內淋巴漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰樣花結被認為是特徵性AIH組織學改變，3項同時存在時為典型AIH表現
排除病毒性肝炎
是
2分
³6分：AIH可能
³ 7分：確診AIH
三、治療
AIH治療目的是獲得臨床症狀的緩解、改善生化指標和組織學炎症，並最終能在停藥後持續維持緩解狀態[5]。三項隨機對照治療試驗證實，強的松單用或與硫唑嘌呤聯用可顯著緩解AIH患者症狀、生化檢查和組織學發現和生存期。
1. 治療指徵和方案：AIH對免疫抑制治療的應答良好，但免疫抑制治療的不良反應較多，應嚴格掌握治療指徵（表2），儘量避免試驗性治療。總體而言，AIH患者肝內炎症越重越需接受免疫抑制治療，也更能從免疫抑制治療中受益。潑尼松（龍）單獨或低劑量潑尼松（龍）與硫唑嘌呤聯用可使嚴重AIH患者的症狀緩解、改善實驗室異常和組織學改變，提高生存率。18個月內65％的患者獲得臨床、生化和組織學緩解，療程3年時的緩解率為80％。應答良好者20年的生存率為80％，與同一地區年齡、性別相匹配的正常人群相比無明顯差異。相反，相同嚴重程度的AIH患者如不治療，3年內死亡率為50%，10年則高達90％[2]。AIH緩解後復發較常見，50％～86％緩解期病例在藥物撤除後復發。3％的患者出現治療相關不良反應而不得不過早停藥。9％的患者儘管接受標準治療但病情仍惡化。13％的患者部分緩解。復發、藥物毒性、治療失敗和不完全應答是目前AIH治療的不足，因而必須繼續尋找特異更高且療效更好的治療策略。成功治療AIH有賴於恰當選擇病例、選擇適當的治療方案、足夠的療程以及對不理想預後所進行的適當處理[6]。
表2 AIH的治療指徵
絕對指徵
相對指徵
無指徵
血清天冬氨酸氨基轉移酶（AST）>正常上限10倍
症狀（疲勞、關節疼痛、黃疸）
無症狀和輕度界面性肝炎或匯管區肝炎
血清AST>正常上限5倍，且g-球蛋白或IgG>正常上限2倍
血清AST和（或）g-IgG水平低於絕對指徵
非活動性肝硬化
橋接樣壞死或多小葉壞死
界面性肝炎
失代償期非活動性肝硬化
症狀嚴重
骨質疏鬆、情緒欠穩定、高血壓、糖尿病、血細胞減少（白細胞計數³2.5´109/L或血小板計數³50´109/L）
壓縮性骨折、精神異常、脆性糖尿病、頑固性高血壓、強的松或硫唑嘌呤無法耐受者
治療方案包括潑尼松（龍）單劑治療和潑尼松/硫唑嘌呤聯合治療兩種，這兩種方案具有相似的療效，但單劑潑尼松和聯合治療的糖皮質激素相關副作用發生率分別為44%和10%，因而聯合治療一般被推薦為首選方案。雖然進展期肝硬化可影響潑尼松轉化為潑尼松龍的過程，但一般不足以影響潑尼松的臨床療效。單劑治療適用於嚴重血細胞減少者、短期試驗性治療、妊娠或短期內準備妊娠者、腫瘤患者或已知的完全型巰基嘌呤甲基轉移酶缺陷的患者。而聯合治療適用於預計療程6個月以上者、激素副作用危險性增加者如絕經後婦女、情緒不穩定者、骨質疏鬆、脆性糖尿病、頑固性高血壓或肥胖患者。初始治療應持續至病情緩解（症狀消失、血清轉氨酶≤正常值上限2倍和肝組織學無或僅有輕微炎症活動）。治療失敗或出現不能耐受的藥物不良反應時須中斷治療。潑尼松（龍）的減量是長期的漸進過程。單劑潑尼松（龍）（起始劑量40~60 mg/d）治療時每週可減量10 mg，在4周內減至至20 mg/d，然後每週減量2.5~5 mg直至維持劑量。通常情況下，潑尼松（龍）維持劑量為10 mg/d，也可漸降至5~7.5 mg/d或10 mg隔日頓服。聯合治療時，潑尼松（龍）（起始劑量30 mg/d）每週可減量5~10 mg直至15 mg/d，然後每週減量2.5 mg直至維持劑量，這些患者也可單用硫唑嘌呤作為維持治療[6]。臨床工作中需結合患者具體情況實施個體化治療，對應答良好者可按序減量，對應答不完全者，可在某一劑量時適當延長治療時間，血清轉氨酶水平明顯下降（前次水平的一半以下）後再減量。在肝組織學改善後仍應繼續維持治療至少6個月，總療程至少2年，但究竟應持續多久目前尚無共識。
2. 療效判定和處理：緩解定義為症狀完全消退、血清轉氨酶、膽紅素和血清丙種球蛋白/IgG水平恢復正常，以及肝組織學改善（恢復至正常或僅有輕微匯管區炎症）。應注意的是血清轉氨酶水平正常並不一定代表肝組織學恢復正常，一般相隔6個月以上。治療效果的評價可根據以下幾點：①血清轉氨酶和膽紅素水平下降，提示病變活動度減輕；②根據凝血酶原時間和血清白蛋白判斷蛋白質合成，從而提示肝功能改善情況；③血清丙種球蛋白/IgG明顯下降，提示過強的免疫應答受到抑制。血清自身抗體水平與疾病活動性並不密切相關，不可作為監測活動性的標記。④肝活檢仍是判斷療效的標準方法，然而，目前尚無多久該行一次肝活檢的共識。界面性肝炎強烈預示停藥後復發。肝組織學正常的患者中多達80%患者能最終撤藥，而有持續存在匯管區炎症或界面性肝炎的患者則小於50%[7]。
停藥後若血清轉氨酶水平升高至正常上限3倍以上，應認為有復發。復發大多在免疫抑制劑停藥後15~20個月內發生，特別是初始活檢示肝硬化者更易復發。AIH患者應定期檢查血清轉氨酶、膽紅素和丙種球蛋白水平以監測其復發情況。復發患者應給予初始誘導劑量的藥物，直至臨床達到緩解才可考慮減量。復發超過一次的成人患者應採用潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯合治療、低劑量潑尼松（龍）或單獨使用硫唑嘌呤進行長期維持治療。
儘管對免疫抑制治療的依從性良好，仍有約10%的患者臨床和實驗室指標可發生惡化。AIH治療失敗是指肝組織學病變活動、進展或惡化，從而導致肝硬化和死亡或需行肝移植術。目前尚未確定初始治療失敗或不完全效應者的最佳治療方案。使用高於標準治療劑量的藥物來治療此類患者，可使多達70%的患者在2年內達到臨床緩解。美國肝臟疾病研究學會（AASLD）指南推薦潑尼松（龍）（60 mg/d）單一療法或潑尼松（龍）（30 mg/d）和硫唑嘌呤（50 mg/d）聯合療法，至少持續1個月，臨床改善後潑尼松（龍）每月減低10 mg，，逐漸減少潑尼松劑量直至達常規維持劑量[7]。上述治療方案中，潑尼松龍治療劑量較大且用藥時間較長，應格外注意不良反應的發生，應注重胃黏膜保護和補鈣治療。對於中-重度食管胃底靜脈曲張特別是有紅色徵者應慎用潑尼松（龍），以避免消化道出血的發生。
最近，布地奈德和嗎替麥考酚酯（MMF）分別作為潑尼松龍和硫唑嘌呤的替代治療越來越受到臨床重視。現有資料認為，布地奈德與潑尼松龍、MMF與硫唑嘌呤對AIH的療效相近，但布地奈德和MMF可避免相應藥物的不良反應，可作為不能耐受者的替代治療[8]。最近，美國肝病研究學會更新了自身免疫性肝炎的臨床診治指南[9]，對AIH的臨床診治有較大的指導價值。我國亟需建立適合國人的診治標準，以便更好地指導日常工作並有利於開展臨床研究。另外，由於目前治療方案均為非特異性免疫抑制治療，因此，迫切需要開發更為特異、高效而副作用少的治療藥物或方案，以進一步提高療效，改善AIH患者的生活質量。
參考文獻
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3 International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol, 1999, 31 (5): 929-938.
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8 Hennes EM, Oo YH, Schramm C, et al. Mycophenolate mofetil as second line therapy in autoimmune hepatitis? Am J Gastroenterol, 2008, 103 (12): 3063-3070.
9 Manns MP, Czaja Aj, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D, and Vierling JM. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. 2010, in press.
