上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科，上海市消化疾病研究所200001
自身免疫性肝病（autoimmune liver diseases, ALD）是一組由異常自身免疫介導的肝膽損傷，根據其臨床表現、生化、免疫學、影像學和組織病理學特點，可簡單分為以肝炎為主型，即自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）和以膽系損害及膽汁淤積為主型，即原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）和原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）。此外，還有這三種疾病中任意兩者之間的重疊綜合徵（overlap syndromes），主要以AIH-PBC重疊綜合徵多見。上述疾病均可表現為嚴重的肝臟病變，並可進展至肝硬化。上海仁濟醫院消化內科馬雄
一、自身免疫性肝病的診斷
在病程早期，自身免疫性肝病臨床症狀並不明顯，主要根據生化、免疫學、影像學和組織病理學特點並排除其他可能的病因而進行綜合診斷。
AIH以女性多見，歐美國家有兒童和中老年兩個好發年齡，我國以中老年女性多見。臨床特點為高丙種球蛋白血癥、血清自身抗體和對免疫抑制治療應答。AIH無特異性的症狀、體徵，常出現疲勞、食慾減退、噁心、腹痛、瘙癢及小關節疼痛等症狀。體格檢查常無異常，但也可有肝腫大、脾腫大、黃疸以及慢性肝炎的症狀和體徵。約10%的患者可表現為急性肝炎甚至暴發性肝炎，並可快速進展至肝硬化[1]。AIH患者常伴發其他肝外自身性免疫疾病如甲狀腺炎、潰瘍性結腸炎、I型糖尿病、類風溼性關節炎及乳糜瀉等。
根據血清自身抗體譜把AIH分成2個血清學亞型 [2]。I型AIH最為常見，約佔全部AIH的60%～80％。抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體（SLA/LP）陽性或核周型抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）陽性為其特徵。II型AIH主要發生於兒童，以抗肝腎微粒體I型抗體（LKM-1）或抗肝細胞胞漿I型抗體（LC-1）陽性為特徵。
AIH特徵性的組織學改變是界面性肝炎，伴有淋巴漿細胞為主的緻密淋巴細胞在匯管區及其周圍或界面旁的浸潤和肝細胞碎屑樣壞死。同時，亦有嗜酸性粒細胞的存在。門脈系統的損害常不累及膽道系統。肝纖維化在AIH病程中一直存在，但是進展比較緩慢。偶爾，也會出現小葉中央的肝細胞損傷和炎症。
血清轉氨酶水平升高、界面性肝炎伴或不伴小葉性肝炎或中央－匯管區橋接樣壞死以及存在自身抗體 (ANA, SMA, LKM-1和SLA等) 是AIH主要的診斷依據[3]。但這些並不足以排除其他原因引起的肝臟病變，如藥物性肝炎、病毒性感染等，因為這些疾病也可產生相應的自身抗體。另外，如AIH合併慢性丙型肝炎，兩種疾病各自的病理組織學變化都可變得不典型，所以需結合病史、生化和病毒學檢測結果進行鑑別診斷。因此，確定性AIH的診斷需排除這些情況。國際自身免疫性肝炎小組基於多種特點建立了一項積分系統，但在臨床工作中並不十分實用，需進一步修訂和簡化[4]。最近，Hennes等提出了一個AIH簡化診斷標準（表1），其初衷是制定一個更適合日常臨床工作的積分系統，從而區別於主要用於科研的前AIH診斷積分系統[5]。較之前而言後者在臨床運用上更為簡便，但在診斷AIH上是否能等價於甚至優於前者還未做進一步研究。ANA或SMA效價≥1：40和IgG水平高於正常上限者可各得1分；ANA或SMA效價≥1：80，或LKM-1效價≥1：40，或SLA/LP陽性以及IgG水平高於1.1倍正常上限者可各得2分。必須指出，多項自身抗體同時出現時最多得2分，簡化診斷積分系統總分共8分。研究者將總分≥6分者定為AIH“可能”，≥7分者為“確診”AIH。
表1 自身免疫性肝炎簡化診斷標準
變 量
標 準
分 值
備 注
ANA或SMA
³1：40
1分
ANA或SMA
或LKM-1
或SLA
³1：80
³1：40
陽性
2分*
多項同時出現時最多2分；
IgG
>正常值上限
>1.10 倍正常上限
1分
2分
肝組織學
符合AIH
典型AIH表現
1分
2分
界面性肝炎、匯管區和小葉內淋巴漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰樣花結被認為是特徵性AIH組織學改變，3項同時存在時為典型AIH表現
排除病毒性肝炎
是
2分
³6分：AIH可能
³ 7分：確診AIH
PBC是一種慢性非化膿性肉芽腫性膽管炎，主要影響中等大小的肝內膽管，特別是肝內小葉間膽管。PBC以女性易患（超過90％），發病中位年齡為50歲。PBC的典型症狀是疲勞和瘙癢。皮膚抓痕、黃疸以及肝脾增大等體徵雖特異但較多見。其它的症狀是右上腹痛、厭食等。瘙癢可出現在疾病過程中的任何時期，並且隨著疾病的進展偶爾可能緩解。相反，黃疸通常是持續性的，同時也是判斷預後最重要的指標。PBC其它的臨床表現包括皮膚色素沉著、黃斑瘤。晚期患者可出現腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等肝硬化併發症的表現。由於腸腔內膽鹽缺乏導致脂肪瀉常見，脂肪瀉也可能因為胰腺胰酶不足或PBC患者有時伴發的乳糜瀉有關。由於嚴重的骨質疏鬆患者可能發生自發性骨折。
抗線粒體抗體（AMA）陽性是PBC的血清學特點，可見於90%~95% 的患者，並且可在臨床症狀和肝功能異常出現前數年出現。血清生化檢查顯示膽汁淤積性變化，血清鹼性磷酸酶（ALP）伴g-谷氨酰轉肽酶（g-GT）升高（3～5倍）是PBC最常見的生化異常。AST和ALT輕度升高，顯著升高的少見。組織病理學上表現為匯管區炎症，淋巴細胞圍繞受損的膽管周圍，並浸潤至膽管基底膜和膽管上皮細胞間，而膽管上皮細胞呈空泡狀變性。受損的膽管周圍有上皮樣組織細胞和多核鉅細胞組成的肉芽腫，肉芽腫的特點為組織細胞胞質內有無數泡沫細胞，故又稱脂質（黃色瘤樣）肉芽腫。病變使匯管區擴大，淋巴細胞彌散溢入肝小葉內，形同碎屑樣壞死。這種由於淋巴細胞破壞膽管基底膜後形成的含有增生膽管和肉芽腫的碎屑樣壞死稱為膽汁性碎屑樣壞死，有別於自身免疫性肝炎的淋巴細胞性碎屑樣壞死。膽汁淤積性肝功能改變、抗線粒體抗體（AMA）和/或AMA-M2型滴度大於1：40以及相應的組織病理學特點三者具備時，可作出“確定性”PBC的診斷，而具備其中任何兩項者則為“可能性”診斷。95%的PBC患者IgM水平可增高，但少部分患者亦可正常[6]。
PSC也是一種進展性膽汁淤積性肝病，流行率為130/1,000,000。與AIH和PBC不同，PSC主要影響男性，70％（40％～98％）的患者伴有炎症性腸病。PSC可導致肝內、肝外大膽管的破壞，引起膽汁淤積、肝纖維化和肝硬化。在疾病的各個階段，發生膽管癌的危險性升高。與PSC最相關的自身抗體是pANCA，存在於 85%以上的PSC病例，但也可能存在於5%以上的PBC患者和大多數AIH患者。PSC的診斷主要依賴獨特的膽管影像學改變，表現為肝內外膽管受累。然而，影像學不能鑑別原發性和繼發性硬化性膽管炎。而且，PSC病例中有5%僅影響小的肝內膽管。纖維性閉塞性膽管炎是PSC的組織學特徵。然而，來自肝切除標本的證據表明，該病變大多數僅限於中等大小的膽管，常不存在於肝活檢穿刺標本中[7]。
18％的自身免疫性肝病患者具有不同於典型AIH、PBC和PSC綜合徵的特徵。重疊綜合徵中報道較多的是PBC-AIH和PBC-PSC重疊。目前認為自身免疫性肝病重疊綜合徵可能有三種狀態，即兩種疾病同時存在；存在一種主要疾病，伴有另一種疾病的部分特徵；隨著診斷和治療的改變，兩種疾病連續發展。到目前為止，重疊綜合徵和變異綜合徵的確定標準尚未達成一致。
二、自身免疫性肝病的治療
由於在自身免疫性肝病尚缺乏理想的動物模型，這給藥物治療的探索帶來很大的困難。自身免疫性肝病治療藥物大多基於人類研究，進展較慢[8]。近年來在器官移植領域開發出的新型免疫抑制劑給AIH的治療帶來很大希望，而與代謝性核受體（如FXR、PPARs、LXR、PXR等）的研究將為膽汁淤積性肝病的治療帶來新的藥物。
AIH的治療指證包括：①血清轉氨酶水平高於正常上限10倍者；②血清轉氨酶水平高於正常上限5倍，同時血清丙種球蛋白水平高於正常上限至少2倍者；③肝組織學檢查示橋接壞死或多小葉壞死者；④不符合上述三項標準的患者應根據其臨床判斷進行個體化的治療。⑤界面性肝炎且組織學檢查不存在橋接壞死或多小葉壞死者不需要治療。⑥有症狀的AIH患者也需結合生化和組織學特點考慮進行免疫抑制治療。藥物的選擇及其劑量應根據臨床症狀、血清轉氨酶及血清丙種球蛋白/IgG升高的程度和組織學發現判定的病情嚴重程度和活動性，以及藥物的可能副作用制定個體化的方案[9]。
根據AASLD推薦，通常可在使用強的松（龍）的同時加用硫唑嘌呤以減少前者的用量以降低其副作用。一般使用聯合方案（強的松龍 30 mg/d和硫唑嘌呤 50 mg/d）作為AIH的初始治療。單獨使用足量強的松（龍）（0.5-1.0mg/kg）也能改善臨床症狀、實驗室和組織學指標，從而使AIH緩解。兩種治療方案的療效相似。當然，考慮到需長期治療，有些病人甚至需要終身治療，聯合使用硫唑嘌呤似乎更為明智。“緩解”的定義為：症狀消退、血清轉氨酶、膽紅素和血清丙種球蛋白/IgG水平恢復正常，以及肝組織學改善（恢復至正常或僅有輕微匯管區肝炎）。應該指出，血清轉氨酶水平正常並不一定代表肝組織學恢復正常。需嚴密觀察強的松龍和硫唑嘌呤的毒副作用，特別是後者的骨髓抑制作用需緊急處理。最近，布地耐德和嗎替麥考酚酯（MMF）分別作為強的松龍和硫唑嘌呤的替代治療越來越受到臨床重視。現有資料認為，布地耐德和強的松龍，MMF和硫唑嘌呤之間比較，對AIH的療效相近，但布地耐德和MMF可避免相應藥物的副作用，可作為不能耐受患者的替代治療[8]。皮質類固醇激素的減量是長期漸進過程。強的松（龍）劑量較大時可每1-2周減5-10mg。劑量至15 mg/d時，可每1-2周減量2.5mg直到維持劑量。典型的強的松（龍）維持劑量為5-10mg/d。對於採用聯合療法的患者，單用硫唑嘌呤作維持治療也是可行的，這時強的松（龍）可每月減量2.5mg，直到完全撤掉。亦可加用UDCA 10mg/kg以減少強的松（龍）的用量直到緩解，甚至可在強的松（龍）完全撤掉後仍繼續使用UDCA。建議在肝組織學改善後仍應繼續維持治療至少6個月，總療程不少於2年[9]。
免疫抑制治療在PBC或PSC的治療中沒有明顯療效。而且，糖皮質激素治療膽汁淤積性肝病時會加重患者的骨質疏鬆程度。研究表明，UDCA（13~15 mg/Kg體重）可顯著改善PBC患者的肝臟生化參數，而且對PBC患者的遠期生存期有明顯益處，是PBC治療的首選藥物，也是唯一被美國食品和藥品管理局（FDA）批准的藥物。UDCA可顯著降低PBC患者血清膽紅素、ALP、轉氨酶、膽固醇和IgM水平[6]。UDCA治療PSC的療效特別是對遠期生存期的影響尚有一些爭議。大劑量（20 mg/Kg體重甚至更高）UDCA可被膽汁淤積患者很好耐受，是否能進一步提高PBC和PSC的療效值得開展多中心前瞻性對照研究[7]。
對於膽汁淤積併發症（如皮膚瘙癢、骨質疏鬆和脂溶性維生素缺乏）的處理也應高度重視，在原發疾病無法有效去除的情況下，這方面的治療可以改善患者的生活質量甚至延長患者的生存時間。以下對於膽汁淤積併發症的治療作一介紹。①瘙癢：消膽胺是首選藥物。不能耐受消膽胺副作用或消膽胺治療失敗者，利福平應作為二線藥物使用，但利福平的肝毒性限制了該藥的廣泛應用。在耐受病例可考慮鴉片類拮抗劑。無法控制的瘙癢是肝移植的指徵。②骨質疏鬆：在首次診斷膽汁淤積性肝病時，以後每兩年一次，應以進行骨礦物質密度測定。重視生活方式的健康宣教（如規律鍛鍊、戒菸）以及補充維生素D和鈣。適當時推薦激素替代治療，最好通過皮膚途徑給藥。如果骨質疏鬆被證實，建議以二磷酸鹽進行治療。③脂溶性維生素缺乏：在高膽紅素血癥患者中，脂溶性維生素替代治療最好以脂溶性維生素的水溶形式來進行補充[6]。
對自身免疫性肝病及其重疊綜合徵患者的治療選擇，需考慮該疾病中肝炎和膽汁淤積何者佔主要地位，對於肝炎性成分顯著者予以免疫抑制治療，而對於膽汁淤積為主者給予UDCA治療，兩者同時存在時考慮聯合治療[10]。我們認為，無論是免疫抑制治療還是UDCA治療，均在疾病早期階段療效較明顯。至肝硬化階段，不僅療效不明顯，糖皮質激素的副作用也明顯加重。因此，自身免疫性肝病的早期診斷和治療是我們面臨的重要課題。
參考文獻：
1. Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med, 2006;354:54-66.
2. Dalekos GN, Zachou K, Liaskos C, et al. Autoantibodies and defined target autoantigens in autoimmune hepatitis:an ovew[J].Eur J Intern Med 2002;13131:293-303
3. Czaja AJ, Manns MP, McFarlane IG, Hoofnagle JH. Autoimmune hepatitis: the investigational and clinical challenges. Hepatology 2000;31:1194-200.
4. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002;36:479-497.
5. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos G, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. HEPATOLOGY 2008;48: 169-176.
6. Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000; 31: 1005-1013.
7. LaRusso NF, Shneider BL, Black D, et al. primary sclerosing cholangitis: summary of a workshop. Hepatology 2006; 44: 746-764.
8. Czaja AJ. Treatment strategies in autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2002,6:799C824.
9. Ishibashi H, Komori A, Shimoda S, and Gershwin ME. Guidelines for therapy of autoimmune liver disease. Semin Liver Dis 2007;27:214-226.
10. Beuers U, Rust C. overlap syndromes. Semin in Liver Dis 2005; 3:311-320.
