白血病的傳統骨髓移植(又稱為清髓移植)治療起始於上世紀五六十年代,對患者進行"致死性" 的預處理,完全清除淋巴細胞和骨髓細胞,優點是較好地實現了供體正常造血幹細胞的完全植入,產生移植物抗白血病效應(GVL),缺點是嚴重感染、移植物抗宿主病(GVHD)等相關併發症發病率高,因此被認為是"高效高毒"。1997 年出現了非清髓造血幹細胞移植,即在預處理中清除淋巴細胞,部分清除骨髓細胞,由此降低預處理毒性和GVHD發生率,被認為屬於"高效減毒"。
微移植(MSTTM)可以成為繼清髓移植及非清髓移植後白血病治療的一次革命。由解放軍軍事醫學科學院附屬307醫院血液科主任艾輝勝教授原創。在微移植中,患者僅接受能高效殺滅白血病和腫瘤細胞的化療。隨後,供體提供的細胞經過體外處理,輸入患者體內,激活受者免疫系統,共同發揮抗白血病作用。治療相關毒性小,併發症少,因此可以稱為"高效微毒"。微移植研究還獲得了國家自然科學基金、國家"十二五"科研項目、軍隊十二五重點項目等多項課題資助。
2011年和2012年微移植治療老年和中青年急性髓性白血病的論文分別在頂級血液學雜誌《BLOOD》及臨床腫瘤雜誌《JCO》發表,並被英國皇家醫院Mackinnon教授和美國Anderson腫瘤中心的Mattiuzzi教授贊之為“在最困難的領域取得的重要進展,北京研究團隊的研究將有望找到一個治癒白血病的新的前沿途徑"。美國哈佛醫學院Spitzer教授更稱微移植是分離移植物抗腫瘤效應(GVT)和移植物抗宿主病(GVHD)的新模板。
研究結果顯示,超過70例老年急性髓性白血病患者接受微移植治療後,完全緩解率達80%,早期死亡率僅為6.7%,與常規化療比較有顯著優勢。此臨床結果已在中國、美國、澳大利亞及西班牙等多箇中心獲得臨床驗證。基於前期研究結果併為進一步在國際範圍內驗證微移植療效並探索相關免疫機制,2014年由艾輝勝教授牽頭髮起“微移植治療老年初診急性髓性白血病開放、隨機、對照的國際多中心臨床研究(IMCG-EAML2014)”,包括美國杜克大學醫學中心等美國3家醫院參加在內的此項研究正在進行中。
2014年8月,經軍事醫學科學院批准在其附屬307醫院設立“軍事醫學科學院微移植治療中心”。
微移植技術為北京紐賽爾生物科技有限公司投資與307醫院合作開發的原創性自主知識產權並具有國際影響力的重大生物醫療技術成果。2014年11月,中美康士戰略投資北京紐賽爾生物科技有限公司獲得控股權。
微移植的作用原理
1、同種異基因過繼性免疫治療 通過CTL發揮GVT/RVT效應
微移植不但應用於白血病治療,也適用於腫瘤治療。國外病例報道,惡性腫瘤(如黑色素瘤)患者,接受造血幹細胞移植後腫瘤可獲得緩解。造血幹細胞移植患者,不但重建了造血系統,還移植了健康供者的免疫系統,機體重建腫瘤免疫監視,發揮移植物抗腫瘤(GVT)效應,達到對原有腫瘤的遏制。但是受HLA配型、治療費用、患者體能等多因素制約,能夠接受造血幹細胞移植的實體瘤患者極少。 並且,移植後相關併發症也是此種治療的附加損害。
微移植在惡性血液病中的應用經驗提示我們配合強化療的間斷多次造血幹細胞輸注,能夠協助抵禦化療的骨髓抑制,獲得微嵌合植入,產生針對癌細胞的CTL及其它免疫反應, 發揮移植物抗白血病/淋巴瘤(GVL)效應或受者抗白血病/淋巴瘤(RVL)效應。
供者動員後外周血造血幹細胞採集物成分中,除1%左右CD34+造血幹細胞之外,含有T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞等免疫活性細胞,體外進行多步驟的細胞處理後,大大增強了對癌細胞的殺傷力,其抗腫瘤效力得到進一步加強,回輸後用於腫瘤免疫治療。相比自體細胞的免疫治療,異基因細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷更強烈。
2、設計強化療殺傷腫瘤細胞 通過造血幹細胞促進造血恢復
與目前臨床常見的過繼性免疫治療不同, 移植治療惡性血液病、實體瘤程序中加入了強化療理念,在微移植細胞促進造血恢復的保障下,更強的化療有助於最大程度減輕瘤負荷、清除微小殘留病(MRD)。
3、間斷微嵌合植入達到更持久免疫治療作用
已有結果證實間斷的造血幹細胞輸注能夠獲得供者成分的微嵌合植入,無需服用免疫抑制劑預防GVHD。並且,檢測到CTL與微嵌合雖然隨著時間的延長,微嵌合逐漸消失,但與傳統過繼性免疫治療相比,發揮了更持久治療作用。
微移植的臨床優越性
1、療效好,治療風險低
老年急性髓系白血病,微移植誘導緩解率達80%, 國際公認老年緩解率不到40%;微移植2年無病生存率(DFS)達到40%,國際公認DFS小於20%。
中青年、低危急性髓系白血病,微移植6年的 DSF84.4%,總生存率(OS) 89.5%,相同於國際公 認的異基因血緣相關全相合造血幹細胞移植療效, 但無移植的GVHD風險和更低的治療相關死亡率
全部病例(年齡8-88歲,無HLA相合供體的AML)微移植4年DFS較目前國際公認療效提高15%-20%, 其中老年組(60-88歲)2年DFS較國際公認療效提高18.9%。而且移植後9-12天白細胞和血小板快速恢復,所有病例未見GVHD等移植相關併發症。
2、操作簡便、 安全
造血恢復快,嚴重感染率低。
具強化療及內科綜合醫學處理經驗和能力的臨床醫師即能操作。
3、患者及家庭易接受
無HLA配型限制,供者選擇範圍廣泛。
治療花費約為傳統治療的三分之一。
患者生活質量高,住院時間短。