自從1907年德國病理學家Oberndorfer首次提出“類癌”這一術語以來，人們逐步認識到，神經內分泌腫瘤(NET)根據發生在消化道或胰腺的位置不同，能產生5-羥色胺代謝產物或者活性肽，如胰高血糖素、胰島素、胃泌素、皮質類固醇。其中，分泌的激素能引起臨床症狀的腫瘤一般認為是功能性的，而不能產生激素、或分泌的物質不會導致激素樣症狀的腫瘤，儘管因為腫瘤大小和位置的差異可能產生症狀，則認為是非功能性的。但是，長期以來，臨床醫生對NETs認識不足，困惑不少，導致這類疾病在臨床常常成了“疑難雜症”。
造成這種狀況的原因主要有以下幾個方面：
1、發病率低，醫生對這類疾病接觸少，經驗不足;
2、臨床表現不同，症狀輕微、間隙出現，容易誤診和漏診。
3、疾病的命名、分期和分類不統一、不完善，不利於制定統一的NETs診斷和治療指南。
4、轉移性NETs治療手段少，缺乏有效的治療藥物。因此，重視對GEP NETs的認識，顯得尤為重要。據估計，確診時就已經是局部晚期或轉移性疾病的患者佔50％左右。所以，過去的三十年來，NETs患者的生存率沒有大的改觀。充分認識NETs的生物學特性和臨床特點，有助於內科醫生提高對NETs的警覺，提高早診率，為患者選擇合理的治療手段具有重要的意義。
流行病學：從罕見病成為“常見病”
NETs曾經被認為是一類罕見的疾病。但是，隨著內鏡和生物標誌物精確檢測等診斷技術的應用，過去的30年來，NETs的發病率和患病率均有顯著的上升。據美國監測流行病學以及最終結果數據庫(SEER)的數據顯示，發病率的上升幅度達500％。據估計，發病率為5.25/10萬。其中，GEP NETs佔所有NETs的65-75％。在西方國家，雖然GEP NETs僅佔胃腸道惡性腫瘤的2％。但是，因為患者的生存期較長(5年生存率67％)，GEP NETs仍然是結直腸癌之後第二位的胃腸道腫瘤。
近年來，我國對GEP NETs的報道有逐漸增多的趨勢，但主要是以醫院為基礎的報道。朱預等在2006年曾就我國胰腺神經內分泌腫瘤的診治情況做了概述。總體而言，由於目前我國尚未建立覆蓋全國的腫瘤登記系統，缺乏權威的GEP NETs流行病學數據，對現階段的GEP NETs流行趨勢、臨床特徵以及防治狀況不甚明瞭，缺乏與其他國家可比的數據信息。
臨床表現：多樣性和延遲性
由於神經內分泌細胞在胃腸道(GI)和肺支氣管中普遍存在，並且神經內分泌細胞的類型多種多樣，所以NETs的臨床表現也多種多樣，症狀和體徵常常不太典型。因為分泌的生物活性產物與臨床症狀相關，這常常是患者和醫生難以識別和忽略的原因。
例如，偶然的稀便、間斷的面部潮紅、或者是間隙性的腹痛，常常被誤診為胃腸炎、更年期、或應激性腸道疾病等其他問題而多年沒有引起重視。其實，這可能是NETs間斷分泌生物活性產物，導致症狀的間隙出現。另外，局部的腫瘤導致的症狀如不明確的腹痛、腹脹、間隙性的餐後不適，也常常誤診為應激性腸道疾病、憩室炎、或消化性潰瘍。因此，短時的腹痛或陣發性面部潮紅常被忽視，而左側胸痛常常想到的是心臟的問題，僅進行心臟方面的檢查。所以，大多數的NETs發現較晚，已經出現局部擴散和/或遠處轉移，而這時唯一可能根治的治療-即根治性手術已經是不可能的了。
GEP NETs的分級和分類
GEP NETs，尤其是胰腺的NETs(pNETs)常根據起源於胰腺的蘭格漢斯島細胞的生物學和臨床特點分類。而起源於消化道似鉻細胞的腫瘤則常稱為類癌或胃腸道NETs(GI NETs)。pNETs佔整個GEP NETs的45％。根據產生的物質、按發病率依次分類為無功能的pNETs、胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管腸肽瘤、生長抑素瘤等。另外，類癌無論是原發的還是轉移的，都能產生和分泌5-羥色胺。由釋放的激素誘導的類癌綜合症包括潮紅、腹瀉、支氣管痙攣、以及後期的類癌心臟病。
長期以來，由於對該類疾病認識不足，NETs的命名和分類較為混亂。NETs的命名上，一直使用隱含有“良性”意味的術語“類癌(carcinoid)”。根據起源的器官、腫瘤的功能、增殖指數、血管受侵和腫瘤大小，臨床有幾個病理分類方法。這幾個不同的分類導致腫瘤的分期多少有些混亂。
最常使用和參考的分類方法是WHO的GEP NET分類法。此方法根據腫瘤生物學行為的不同，將腫瘤分為高分化的神經內分泌瘤(WEDT)、良性胰腺瘤、低度惡性類癌中分化好的神經內分泌癌(WDEC)、和分化好的胰腺內分泌癌以及分化差的神經內分泌癌(PDEC)。
分化好的瘤無論在形態上還是在臨床上都不同於高度惡性的神經內分泌癌。高度惡性的腫瘤侵襲性強，對鉑類為基礎的方案敏感，而分化好的GEP NETs對化療相對抗藥。為了定義相似特性的腫瘤，有必要標準化分類系統和生物標誌。但是，因為患者的異質性，其實很難比較不同臨床研究的結果。
GEP NETs的治療
一般認為，神經內分泌細胞是產激素的細胞。激素分泌是受G蛋白偶聯的生長抑素和受體的調控。這些受體經過配體，即內源性生長抑素激活後，導致腺苷環化酶抑制，結果使細胞內cAMP的降低和K+、Ca2+通道的激活，最終使細胞內Ca2+濃度降低。這個生化過程阻止了胞內產生的肽類的胞吐作用。但是，內源性生長抑素的半衰期很短(<3分鐘)。
合成的類似物如奧曲肽和蘭瑞肽是臨床常用的藥物，這些藥物的作用時間延長，需皮下注射每天2-3次。為了避免多次注射，又研製出奧曲肽和蘭瑞肽的長效釋放(LAR)製劑，但客觀有效率極低，以往認為僅能控制症狀，現在的新理念是這些藥物不僅能減輕症狀，還有抗腫瘤活性。其抗瘤活性可以分為直接和間接作用。
直接作用是通過與細胞表面的受體結合，刺激生長抑素受體，增加P53和Bax以誘導凋亡，阻滯Ras/Raf/MAPK、PI3K/AKT/mTOR以抑制腫瘤增殖，避免生長因子和旁分泌生長激素的產生和釋放。而間接作用是通過對生長因子受體表達的抑制、對免疫系統的刺激、和對血管生成的抑制發揮作用的。
生長抑素類藥物抑制幾種血管前因子，如血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍化生長因子(PDGF)、類胰島素生長因子(IGF)、和基本的成纖維生長因子(b-FGF)的釋放。生長抑素還能通過抑制T細胞釋放α-干擾素、破壞腫瘤所致的免疫缺陷發揮作用。
已知生長抑素受體(SSTR)1-5存在於神經內分泌細胞的表面。奧曲肽和蘭瑞肽與SSTR-2和SSTR-5緊密結合，而對其他受體的作用很小。德國曾進行過一個計劃入組162例晚期、分化好的類癌的前瞻性隨機研究。這是第一個前瞻性、隨機、安慰劑對照的奧曲肽LAR治療轉移性神經內分泌中腸腫瘤的研究(PROMID)，主要研究終點是TTP。遺憾的是，八年僅入組85例患者。結果與安慰劑相比，奧曲肽組的TTP明顯延長(15.6 vs. 5.9 個月，P=0.00072)。說明與安慰劑相比，奧曲肽對高分化的GI NETs具有抗瘤活性。
高度增殖的GEP NETs(Ki-67>20％)被認為是有侵襲行為、生長速率快、早期會播散的腫瘤。因此，探索化療治療GEP NETs的研究不少。最早應用的是鉑類藥物聯合VP-16，有效率為53％-67％，但是緩解期不長(8-9個月)，生存期也<16個月。化療藥物聯合治療的研究主要是鏈脲菌素與其他藥物的聯合。第一個隨機臨床研究比較了鏈脲菌素單藥與鏈脲菌素+5fu治療82例pnet的效果，結果聯合組的療效好於單藥組，有效率是63％ 26="" vs.="" os="">2年。
一個由ECOG發起的比較鏈脲菌素+阿黴素、鏈脲菌素+5Fu、或氯脲菌素單藥治療105例晚期胰島細胞癌的研究表明，鏈脲菌素+阿黴素優於鏈脲菌素+5Fu，有效率為69％ vs.45％(P=0.05)，TTP 為 20個月vs.6.9個月(P=0.001)，生存期為2.2年vs.1.4年(P=0.004)。E1281試驗是針對GEP NETs開展的最大規模的臨床研究。共有249例晚期類癌隨機分配到阿黴素+5Fu、或鏈脲菌素+5Fu組，共有176例進行了有效率分析。結果兩組的有效率(15.9％ vs.16％)和PFS(4.5個月vs.5.3個月)均無差異。但是鏈脲菌素+5Fu組的生存期比阿黴素+5Fu組更長(24.3個月vs 15.7個月，P=0.0267)。
阿黴素、DTIC、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、拓撲替康、替莫唑胺或培美曲噻等常用藥物作為單藥治療分化好的GEP NETs的研究很多，但臨床獲益有限。因為分化好的GI NETs症狀少，所以常選擇生長抑素類似物作為一線治療，而化療對轉移性患者的效果很小，僅作為疾病進程明顯加快，或激素增長無法控制患者的治療。對於分化好的晚期GEP NETs的標準化療方案還沒有確定。而分化差的、或進展快的GEP NETs的一線治療可以選擇化療。
早在八十年代，就有人嘗試α-干擾素治療GEP NET。當時的研究認為α-干擾素是通過直接的作用，阻滯細胞在G0和G1期、抑制生長因子產生，抗血管生成，誘導激活免疫系統。遺憾的是，以前的治療主要是α-干擾素和生長抑素類似物奧曲肽或蘭曲肽聯合。三個隨機臨床研究分別比較了α-干擾素對比奧曲肽+α-干擾素、α-干擾素對比蘭曲肽+α-干擾素、奧曲肽對比奧曲肽+α-干擾素，結果都表明聯合治療有提高生存的趨勢。但是沒有明確證據說明α-干擾素聯合生長抑素的療效優於單藥。由於聯合治療的毒性比單藥大的多，而且沒有明確的臨床獲益，所以，α-干擾素聯合生長抑素治療晚期NETs，並沒有作為指南推薦。但是，對於其他治療方案失敗的患者，可以推薦α-干擾素單藥治療。
實體瘤的形成必須依賴血管的生成。與正常組織相比，NETs的VEGF過表達。一個回顧性研究表明，VEGF表達水平與PFS成負相關。另外，大約70％的GI NETs表達PDGF受體(PDGFR)【11】。由於腫瘤細胞和間質中均存在PDGFR-α，說明自分泌環可能有利於腫瘤生長，而腫瘤周圍的間質和毛細血管中的PDGFR-β表達更強。所以，PDGFR可能是治療這類腫瘤的一個最佳的靶點。FGF則是另一個血管生成前的因子。研究發現，與原發腫瘤相比較，轉移瘤的FGF上調。
貝伐珠單抗是人源化的抗VEGF單抗，與VEGF家族的A亞型結合並使之失效。貝伐珠單抗的一個概念證實的研究入組了44例晚期、高分化的GI NETs，患者隨機接受貝伐珠單抗或聚乙二醇IFN-α-2b(0.5mg/kg，1次/周)治療18周，或直到腫瘤進展。到18周或腫瘤進展後，患者進入兩藥聯合的第二個階段。結果貝伐珠單抗組的22例患者中，4例獲PR，17例獲SD，而在聚乙二醇IFN-α-2b組中，無一例PR，有15例SD。貝伐珠單抗組18周的PFS率高於對照組(95％ vs. 68％，p=0.02)。
舒尼替尼是靶向VEGFR1-3、PDGFR-α和β、幹細胞生長因子受體(c-Kit)、神經膠質細胞系衍化的神經營養因子受體(RET)、和類FMS的TK-3(Flt-3)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤和抗血管生成的作用。Kulke等進行了一個入組107例GEP NETs患者的多中心II期臨床研究。結果66例以前接受過全身治療的晚期pNETs，有效率達16.7％，SD為68.2％，TTP是7.7個月。基於這個研究的結果，開展了一個大規模的國際多中心、雙盲的III期臨床研究。這個研究比較了舒尼替尼37.5mg 1/天 對照安慰劑治療6個月內有進展的高分化pNETs。
儘管預先設定需要340例的樣本量來證明主要研究終點PFS是否提高，但在第一次中期分析時發現，與安慰劑相比，舒尼替尼顯著延長PFS(11.4 vs. 5.5個月，p=0.0001)。經獨立數據監察委員會建議，研究提前結束。儘管這個研究的權重不能評價OS的差異，但是，Kaplan-Meier分析顯示，與安慰劑相比，舒尼替尼顯著延長OS(p=0.02)。目前，美國FDA已經批准舒尼替尼用於治療分化好的晚期pNETs。
已知Raf信號通道的上調與GEP NETs的發病有關。索拉菲尼是另一個最早研發用於阻滯Raf激酶，靶向VEGFR-2、3、PDGFR-β、Flt-3、和c-Kit的小分子。在一個入組93例晚期GEP NETs患者的II期臨床研究中，患者接受索拉菲尼400mg 2/天的治療，結果PR率達12％，中位PFS是9.6個月(pNETs 為12.7個月，類癌為9.1個月)。
Pazopanib是靶向VEGFR1-3、PDGFR-α和β、c-Kit的多靶點藥物，具有抗腫瘤和抗新生血管生成的雙重作用。最近，一個II期研究採用Pazopanib 800mg口服 1/天，聯合奧曲肽LAR 每月一次治療一組高分化的GI NETs和一組pNETs患者。結果20例GI NETs患者，儘管6個月時的臨床獲益率達71％，PFS為12.7個月，但無一例有效。而30例接受Pazopanib聯合奧曲肽LAR 治療的pNETs患者中，5例獲得PR(17％)，中位PFS是11.7個月。
PI3K/Akt/mTOR通道在調控腫瘤細胞的增殖、生長、代謝、運動和生存中起關鍵作用。Missiaglia回顧性分析中72例組織標本，認為這個通道在pNET的形成和發展中起重要作用。第一個治療pNET的mTOR抑制劑是Temsirolimus。在一個入組36例晚期GEP NETs的 II期研究中，Temsirolimus 25mg靜滴每週一次的給藥方案，pNETs的有效率和SD率分別是6.7％和60％，GI NETs則分別是4.8％和57.1％。GI NETs和胰腺腫瘤的中位TTP分別是10.6和6個月。
另一個口服的mTOR抑制劑依維莫斯(RAD001)的II期臨床研究評價了RAD001聯合奧曲肽LAR治療67例晚期低分化和中分化GEP NETs的療效。結果有效率和SD分別是22％和70％，中位OS是60周。其中pNETs為50周。這個概念證實性的研究推動了RAD001治療晚期NETs的臨床研究，即RADIANT項目。該項目由三個試驗組成，其中，RADIANT-1是針對晚期pNETs的II期臨床研究。第一組115例患者接受RAD001單藥10mg/天，第二組45例患者接受相同劑量的RAD001+奧曲肽LAR。第一組RAD001單藥表現出活性，有效率9.6％，SD67.8％，中位PFS是9.7個月。
儘管這個研究設計並非是要比較兩組的結果，但結果提示，聯合組的效果更好，中位PFS為16.7個月，臨床獲益率為84.4％。RADIANT-2研究比較的是奧曲肽LAR±RAD001治療晚期類癌，結果奧曲肽LAR+ RAD001的PFS是16.4 個月，顯著長於奧曲肽LAR單藥的11.3個月(p=0.026)。而RADIANT-3是RAD001對比安慰劑治療進展期pNETs的Ⅲ期隨機劑對照研究。這一研究比較了RAD001 10mg 1/日聯合最佳支持治療與安慰劑聯合最佳支持治療對於12個月內進展的低分化或中分化的pNETs的療效。試驗入組410例患者。結果RAD001組降低了65％的疾病進展分險，中位PFS是安慰劑組的2.4倍(11.04個月對4.6個月)。
正在研究的幾個腫瘤通道中，類胰島素生長因子受體(IGFR)是GEP NET治療最有希望的靶點之一。IGFR在NETs過度表達，能促進細胞生長，抑制凋亡，調控細胞的黏附和運動。臨床前研究表明，IGFR-1通道的抑制能誘導NET細胞系的凋亡和細胞週期的阻滯。
IGFR-1通過PI3K，激活Akt和mTOR發揮作用。說明IGFR通道可能參與mTOR抑制劑的耐藥。阻滯兩條通道有可能產生協同作用。MK-0646是阻斷IGFR-1的單抗，在一個針對晚期GI NETs和pNETs的小型II期臨床研究中，入組了25例患者，5例獲大於6個月的SD。AMG-479是一個正在開發的完全人源化的、靶向IGFR-1的單抗。在最近報道的轉移性類癌的I期劑量遞增試驗中，入組5例患者，2例獲得PR，5例SD至少16周。
結 語
GEP NETs是由一組生物學特性、病理學形態和功能學特點不同的腫瘤組成，這就使這組腫瘤不同於其他的胃腸道腫瘤。患者因為腹瀉、面部潮紅、或腹痛的間歇性發作就診時，首診的往往是內科醫生，如果醫生對疾病的認識不足，就可能會耽誤診斷多年。診斷的延誤又導致疾病從早期，發展為晚期。
這就需要內科醫生充滿活力，不斷學習，積累經驗，充分認識這類疾病，才能引導患者進行正確的診斷。同時，因為這類腫瘤的治療不僅包括治療腫瘤本身，還包括治療相關的臨床症狀，這就需要病理科醫生、放射科醫生、核醫學科醫生、外科醫生、內分泌科醫生、和腫瘤內科醫生的多學科參與，通力協作，才能使患者接受合適的治療。
