1、內科治療原則:內科治療分為控制症狀以及抗增殖兩部分。控制症狀主要是對症治療,緩解由於腫瘤激素分泌導致的相關症狀;而抗增殖主要包括生物治療、靶向藥物至治療以及化療。
針對G1/G2的患者,應當根據其腫瘤負荷大小以及腫瘤侵襲性的強弱選擇藥物,對於生長緩慢且負荷較小的腫瘤甚至可以選擇觀察等待。針對G3的患者應當積極採取化療為主的治療。總之,應當綜合原發灶,轉移部位以及上述特點,制定個體化的治療方案。
2、控制症狀:症狀控制可首選生長抑素類似物(SSA)及干擾素的生物治療。另外針對不同的激素可考慮相應的拮抗劑抑制其分泌,例如胃泌素瘤可使用PPI抑制胃酸分泌,ACTH瘤導致的庫欣綜合徵可選擇腎上腺阻斷劑如酮康唑或美替拉酮治療,胰島素瘤可應用二氮嗪控制胰島素分泌,還可選擇維拉帕米、苯妥英及糖皮質激素等。除此外,局部治療(如肝臟介入或射頻治療)也可達到較好的控制症狀的效果。
3、抗增殖:抗增殖的藥物包括:生物治療、靶向藥物及化療。首先,應當明確病理分級。對於G1/G2的患者,如果腫瘤負荷相對較小,生長較緩慢,可考慮生長抑素類似物的治療。如果腫瘤負荷較大或者生長十分迅速,則首先考慮化療,而介於二者之間的情況可考慮靶向藥物。
而對於G3的患者,應以化療為主,即依託泊苷、伊立替康、鉑類、替莫唑胺、氟尿嘧啶類、貝伐珠單抗等均是可選擇的藥物。對於奧曲肽顯像陽性的患者,也可考慮聯合SSA治療。下面我們就對這幾大類藥物一一進行介紹:
生物治療:如前所述,生物治療包括SSA及干擾素α,生長抑素類似物主要包括醋酸奧曲肽微球以及蘭瑞肽。SSA可應用於所有的GEP-NETs,其特點為副反應小,患者耐受好,對於一般狀況較差,臟器功能欠佳或者高齡的患者均可使用,並且當腫瘤出現進展趨勢時可考慮加量或者縮短用藥時間,對於一部分患者仍可達到繼續控制腫瘤生長的作用。干擾素目前國內應用不多,可單獨使用或聯合奧曲肽治療,但通常被用於二線及以上治療。生物治療總體上有效率較低(<10%),但患者耐受較好。
化療:化療主要應用於pNETs、轉移性前腸NETs和NECs,而對於中腸的NETs化療的療效還有待進一步研究。針對pNETs國外首選脲鏈黴素±氟尿嘧啶的方案,但由於該藥我國沒有上市,針對G2的NETs國內常用的方案為替莫唑胺±卡陪他濱,該方案目前尚無大規模的臨床研究數據支持,但多個小樣本的研究證實尤其在pNETs中,可以獲得較高的腫瘤緩解率(最高達70%),PFS可達到18個月。
目前尚無有效的標誌物篩選適合應用替莫唑胺±卡陪他濱的患者,對於標準治療失敗的GI-NETs也可嘗試該方案。針對NECs,一線推薦鉑類為基礎的方案(EP或IP),二線則考慮替莫唑胺+卡陪他濱±貝伐珠單抗的方案,除此外也可嘗試伊立體康及奧沙利鉑為主的方案。
靶向治療:靶向藥物包括舒尼替尼及依維莫司,目前均僅批准用於pNETs。這兩個藥物均有大型的III期臨床研究證實其有效性,二藥的PFS均近1年。靶向藥物的有效率雖未超過10%,但治療後腫瘤縮小的比例均明顯高於安慰機組,目前將RECIST標準用於評效靶向藥物的療效尚存在爭議,期待今後推出更加科學的評價體系來評估靶向藥物的療效。對於標準治療失敗的GI-NETs,可考慮依維莫司±SSA的方案。