索凡替尼是一個口服的小分子靶向藥物，能抑制VEGFR1、2、3及FGFR激酶活性，抑制VEGFR2磷酸化及其下游信號傳導，從而達到抑制腫瘤血管的目的。經過多年的I期和II期臨床研究證實，索凡替尼對神經內分泌腫瘤具有較好的療效，現開展III期臨床試驗，招募神經內分泌瘤患者。
入組主要標準：
主要入組不同部位的神經內分泌腫瘤(G1/G2)，至少存在一個可測量病灶，肝腎功能及血象基本正常。
入組後免費接受索凡替尼或安慰劑(索凡替尼：安慰劑=2：1)治療，並免費接受部分檢驗及檢查。
胰腺NET全國計劃入組195例
非胰腺NET全國計劃入組273例
具體入排標準如下：
入組標準
1、對本研究已充分了解並自願簽署知情同意書;
2、年齡 > 18歲;
3、經組織病理確診的低、中級別(G1或G2)晚期(無法手術切除的局部晚期或遠處轉移)NET患者。對於胰腺或胃腸來源NET，低級別(G1)的定義為核分裂象數<2/10 高倍視野[HPF]和/或Ki-67 分化指數<3％;中級別(G2)的定義為核分裂象數2-20/10 高倍視野[HPF]和/或Ki-67 分化指數3-20％。
若同一腫瘤組織的核分裂象和Ki-67指標對應不同的級別，依從較高的級別。對於肺和胸腺來源NET，G1的定義為核分裂象數<2/10高倍視野[HPF]不伴壞死灶;G2的定義為核分裂象數2-10/10高倍視野[HPF]伴或不伴壞死灶。其他來源或來源不明的NET可參考胰腺或胃腸來源NET的分級標準。(以中心病理審核結果為準);
4、既往接受≤2種系統抗腫瘤藥物治療(SystemicAnti-tumor Therapy)，可以是長效生長抑素類似物、干擾素、PRRT(肽受體放射性核素治療)、mTOR抑制劑或化療;不能接受或拒絕接受上述治療的晚期初治患者也可以入組;
5、在隨機化前的12個月內患者需有經影像學證實的腫瘤疾病進展;
6、患者有可測量病灶(根據RECIST1.1標準);
7、絕對中性粒細胞計數(ANC)≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L和血紅蛋白≥ 9g/dL;
8、患者血清總膽紅素≤正常值參考範圍上限(ULN)的1.5倍;
9、在未使用支持治療的情況下，無肝轉移時，谷丙轉氨酶(ALT)，穀草轉氨酶(AST)和鹼性磷酸酶(ALP)≤2.5倍ULN;肝轉移時ALT，AST和ALP ≤5倍ULN;
10、血清肌酐≤1.5倍ULN且肌酐清除率≥60ml/min;
11、國際標準化比(INR)≤1.5倍ULN且部分活化凝血酶原時間(APTT)≤ 1.5倍ULN;
12、ECOG體力狀況 0或1 分;
13、預期生存超過12周;
14、有生育能力的男性或女性患者自願在研究期間和末次研究用藥90天內使用有效的避孕方法，例如雙重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕藥物、宮內節育器等。所有女性患者將被認為具有生育能力，除非該女性患者已自然絕經、已行人工絕經或絕育術(如子宮切除、雙側附件切除或放射性卵巢照射等)。
排除標準
1、高級別(G3)的神經內分泌癌、類腺癌、胰島細胞癌、杯狀細胞類癌、大細胞神經內分泌癌和小細胞癌;
2、功能性NET且需要伴隨使用長效生長抑素類似物控制症狀，如胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、ACTH瘤、VIP瘤，伴類癌綜合徵、卓艾綜合徵或疾病特有的活動性症狀;
3、既往接受抗VEGF/VEGFR靶向藥物治療且在治療期間出現疾病進展的患者;
4、尿常規顯示尿蛋白≥2+或24小時尿蛋白定量檢測顯示尿蛋白≥1克;
5、血清鉀、鈣(離子型或白蛋白結合型校正後)或鎂超出正常範圍並有臨床意義;
6、藥物未能穩定控制的高血壓，規定為：收縮壓>140mmHg或舒張壓>90mmHg;
7、研究者判斷可能影響藥物吸收的消化道疾病或狀態，包括但不限於活動性胃及十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎或未切除的消化道腫瘤存在活動性出血，或研究者判定的可能引起消化道出血或者穿孔的其他狀況;
8、既往或目前有嚴重的出血(3個月內出血>30ml)、咳血(4周內>5ml的新鮮血液)或者12月內發生血栓栓塞事件(包括短暫性腦缺血發作);
9、有顯著臨床意義的心血管疾病，包括但不限於入組前6個月內急性心肌梗死、嚴重/不穩定心絞痛或者冠脈搭橋術;充血性心力衰竭紐約心臟協會(NYHA)分級≥ 2級;需要藥物治療的室性心律失常;左心室射血分數(LVEF)。
10、心電圖檢查(ECG)顯示QT間期≥480毫秒(ms);
11、在過去5年內患有其它惡性腫瘤，根治術後的皮膚基底細胞或鱗狀細胞癌，或宮頸原位癌除外;
12、研究治療開始前4周內進行過抗腫瘤治療，包括但不限於化療，根治性放療，生物靶向治療、免疫治療、抗腫瘤中藥治療、肝動脈介入栓塞、肝轉移灶冷凍消融術或射頻消融術;
13、研究治療開始前2周內接受過針對骨轉移灶的姑息性放療;
14、首次研究用藥前3周內服用過含有貫葉連翹成分的藥物，或前2周內服用過其他CYP3A4的強誘導劑或強抑制劑;
15、任何具有臨床意義的活動性感染，包括但不限於人類免疫缺陷病毒(HIV)感染;
16、已知有顯著意義的肝病病史，包括但不限於已知乙型肝炎病毒(HBV)感染且HBV DNA陽性(≥1×104/ml);已知丙型肝炎病毒感染(HCV)且HCV RNA陽性(≥1×103/ml)，或肝硬化等;
17、入選本研究前28天內實施過外科手術(活檢術除外)或者手術切口沒有完全癒合;
18、未經過手術和/或放射治療的腦轉移或脊髓壓迫，或既往治療過的腦轉移或脊髓壓迫但沒有臨床影像學證據表明病情穩定;
19、既往抗癌治療的毒性反應尚未恢復到0或者1級水平(脫髮除外);
20、既往4周內參加過其它藥物臨床試驗且進行了相應試驗藥物治療;
21、妊娠(用藥前妊娠檢測陽性)或正在哺乳的女性;
22、任何其它疾病，代謝異常，體格檢查異常或實驗室檢查異常，根據研究者判斷，有理由懷疑患者具有不適合使用研究藥物的某種疾病或狀態或者將會影響研究結果的解讀。
