如何預防抗血小板藥物引起的胃腸道損傷

　　血栓性疾病是嚴重危害人類健康的一類疾病，根據WHO的資料，目前以動脈粥樣硬化血栓為主的血栓性疾病導致的死亡已是全球人中死亡的第一位原因（約22.3％）,遠高於感染性疾病（19.1％）及腫瘤（12.5％）。在我國以血栓事件為主要病理基礎的心腦血管疾病是人口死亡的首位原因，且無論心肌梗死還是缺血性卒中其發病率均處於上升期。血栓性疾病的防治已經成為社會公共衛生問題，也越來越引起廣大臨床醫師的重視。
　　阿司匹林作為抗血小板治療，防治心腦血管病的基石，應用越來越廣泛，如何預防該藥的不良反應?
　　抗血小板藥物在心血管疾病（CVD）防治中佔有重要地位，隨著以阿司匹林及氯吡格雷為代表的抗血小板藥物被廣泛用於臨床，該類藥物相關的胃腸道損傷也愈加受到關注。阿司匹林與氯吡格雷導致胃腸道損傷的機制各異，且聯用時會進一步加重損傷，因此合理對待及規範處理抗血小板藥物導致的胃腸道不良反應是當務之急。
　　一、 如何避免胃腸道損傷？
　　危險評估、規範應用、定期監測至關重要
　　為了最大程度地減少抗血小板藥物導致的胃腸道不良反應，應充分評估有明確用藥指徵或長期用藥患者的胃腸道併發症危險，並規範給予抗血小板藥物。
　　有消化道疾病病史（消化道潰瘍或潰瘍併發症史），年齡>65歲，大劑量阿司匹林，同時服用皮質類固醇，聯合應用抗凝藥或非類固醇類抗炎藥，幽門螺桿菌（Hp）感染，以及合併其他嚴重疾病等均是抗血小板治療併發胃腸道損傷的危險因素。有潰瘍史或潰瘍併發症史的患者應接受Hp檢測，陽性者鬚根治Hp。對於有消化道出血史、消化性潰瘍史，聯合抗血小板治療或合用抗凝藥物的患者，應給予質子泵抑制劑（PPI）。如無上述因素，但年齡>65歲、使用激素、食慾不振或有腹部不適等症狀者，建議使用有效的胃黏膜保護劑，必要時加用PPI。CVD低危者長期預防性應用抗血小板藥物的獲益與風險至今未明，而中高危者及冠心病患者用藥獲益遠大於風險，因此這類患者應長期規律用藥。此外，應儘量減少抗血小板藥物的長期聯合應用。
　　抗凝治療會使胃腸道損傷加重，與阿司匹林聯用後明顯增加嚴重出血風險。因此，聯合用藥須有明確的適應證，並將藥物劑量調至最小（阿司匹林≤100mg/d，氯吡格雷75 mg/d），將國際標準化比值（INR）控制在2.0-2.5。
　　在長期抗血小板治療過程中，尤其在用藥最初3個月內，臨床醫師和患者均應注意觀察及監測患者胃腸道不適及出血等不良反應，注意有無黑便或不明原因的貧血，以早期發現出血併發症。建議服藥者每1-3個月複查大便潛血試驗，一旦發生出血，應立即接受血常規等檢查，並積極治療。
　　二、 出血時是否需停藥？
　　應基於個體化風險評估結果來減藥和停藥
　　出現胃腸道併發症後是否停用抗血小板藥物，應基於對患者胃腸道併發症及心血管疾病風險個體化評價的結果。僅有消化不良症狀者，可不停用抗血小板藥物，並服用抑酸劑及胃黏膜保護藥物。患者有活動性出血時，常需停用阿司匹林，但部分患者（如ACS、近期行經皮冠脈介入者等）停藥後的心血管事件風險會升高。當聯用多種抗血小板及抗凝藥物者發生嚴重出血時，應減少藥物種類和劑量。當出血威脅生命時，可能需要停用所有抗栓藥物。發生出血併發症的患者經充分治療後，若停藥3-7天內無出血復發，可重新開始抗血小板治療。一項小規模研究發現，阿司匹林導致胃腸道出血的患者在胃鏡下止血及服用PPI後，繼續服藥組的總死亡率顯著降低，但出血風險稍升高，而停藥組心血管事件明顯增加。
　　美國心臟病學會（ACC）非ST段抬高心肌梗死診療指南建議，因胃腸道不良反應無法耐受阿司匹林的冠心病患者可服用氯吡格雷替代，主要證據源自氯吡格雷與阿司匹林預防缺血性事件比較（CAPRIE）研究。該研究中氯吡格雷75mg組與阿司匹林325 mg組的胃腸道出血住院發生率無顯著差異。然而臨床上阿司匹林的長期推薦劑量為75-150 mg，並非325mg。病例對照研究顯示，二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑與阿司匹林導致上消化道出血的危險相似。兩項設計良好的前瞻性研究也發現，服用阿司匹林後出現潰瘍的患者在潰瘍癒合後，給予阿司匹林聯合PPI與氯吡格雷替代相比，前者潰瘍出血複發率顯著降低。因此，對消化道潰瘍或出血復發高危患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，應給予阿司匹林聯合PPI。
　　三、 如何看待抗血小板藥物與PPI的相互作用？
　　預防性PPI治療尚待更多研究
　　PPI是防治阿司匹林相關胃腸道損傷的首選藥物。H2受體拮抗劑的療效劣於PPI但優於安慰劑，且藥價適宜，可作為PPI不能應用時的備選藥物。目前PPI的療程尚不明確，由於服用阿司匹林的前3個月內胃腸道不良反應發生率最高，故此期間應聯用PPI，此後可根據個體情況來處理。值得注意的是，聯用PPI可能會影響氯吡格雷的抗血小板療效。
　　數項回顧性研究提示，服用氯吡格雷的冠心病患者長期聯用PPI治療後，其冠心病事件有所增加。一項有關急性心肌梗死患者的病例對照研究表明，出院後接受氯吡格雷聯合PPI治療的患者與單用氯吡格雷者相比，90天再梗死相對危險升高27％。但不同種類的PPI與氯吡格雷的相互作用有差異，一項ADP誘導的血小板聚集力體外檢測試驗提示，奧美拉唑會影響氯吡格雷的抗血小板療效，而泮托拉唑和埃索美拉唑無上述作用。因此，對於接受雙重抗血小板治療的冠心病患者，給予PPI預防性治療的指徵和療程尚待更多研究。