COPD中MMP-9/TIMP-1的不平衡與氣道重塑之間的關聯性

　　摘要： 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是一種常見的慢性呼吸系統疾病，其特徵是持續存在的氣流受限。其病理機制目前並未完全闡明，研究表明其與多種炎性細胞和炎性介質有關, COPD氣道重塑很大程度上是由於蛋白酶和抗蛋白酶不平衡引起的。本文就MMP-9/TIMP-1與COPD氣道重塑的關係進行闡述，認為MMP-9/TIMP-1失衡與COPD的發生發展密切相關。以MMP-9、TIMP-1為作用靶點，調節MMP-9/TIMP-1的平衡，為臨床治療COPD及COPD氣道重塑修復的新藥開發提供新的思路和途徑。
　　關鍵詞：MMP-9； TIMP-1；  COPD；  氣道重塑
　　COPD是一種常見的慢性呼吸系統疾病，其特徵是持續存在的氣流受限。由於其患病人數多，死亡率高，而受到廣泛關注。COPD症狀表現為氣道、肺血管、肺實質出現慢性炎症，由此造成氣道壁反覆損傷修復，最終出現了氣道重塑。炎性細胞、炎性介質會引發慢性炎症，而氣道重塑很大程度上是由蛋白酶和抗蛋白酶失衡引起。其中MMP-9及TIMP-1是目前的研究熱點。故本文將從MMP-9/TIMP-1的失衡探討COPD氣道重塑的病理機制,為臨床治療COPD及COPD氣道重塑修復的新藥開發提供新的思路和途徑。
　　1、蛋白酶/抗蛋白酶失衡
　　蛋白酶/抗蛋白酶的動態平衡是保證肺組織正常結構免受損傷的主要因素。肺泡壁破壞的詳細機制目前還不完全清楚，但蛋白酶的溶解活性超過了抗蛋白酶的抑制活性是其主要原因之一。蛋白酶增多或者抗蛋白酶缺乏或相對減少，都可能造成蛋白酶和抗蛋白酶比例失調，從而損害肺部組織。研究表明MMP對於ECM會造成嚴重破壞。
　　2、MMP-9
　　MMP是結構上依賴於鋅離子和鈣離子的蛋白酶家族，它對ECM有很強的降解作用。MMP還能對其他介質活性進行水解修飾，其中有些膜結合過程將間接調節炎症過程。目前MMP家族已分離鑑別出26個成員，根據其結構特點及其對作用底物敏感性的不同，將其分為經典型和新型。經典型包括間質膠原酶、明膠酶、間質溶素、和彈性蛋白酶，新型包括分泌型MMP、膜型MMP，另有其他MMP尚不明確其作用，其中明膠酶B（MMP-9）和明膠酶A(MMP-2)是參與慢性支氣管炎、哮喘和COPD氣道重塑的主要酶類。明膠酶主要是降解一些基底膜物質，對於細胞免疫、腫瘤轉移、組織炎症、纖維化等作用環節具有重要影響。其中MMP-9 的分子量最大，其正常基因特點表現為能夠維持、調節組織正常功能。MMP-9在很多細胞中都有存在，像腫瘤細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、成纖維細胞等。MMP-9能降解氣道和肺的ECM和基底膜，參與其重構及炎細胞趨化，在COPD的發病中佔重要地位。有研究發現在COPD患者BALF和氣道活檢組織中均發現MMP-9增高。
　　3、MMP-9與TIMP-1
　　TIMP是一種天然MMP抑制劑。一般來說，ECM降解作用和合成作用是相互平衡的，ECM內部環境穩定取決於MMP和TIMP兩者平衡。TIMP通常按照1:1摩爾比例來結合MMP，形成MMP-TIMP化合物，從而防止MMP融合底物，抑制MMP活性，形成體內調節MMP的內生性系統。TIMP 有五種亞類，TIMP-1的活性是最強，並且能夠特異性的抑制 MMP-9 的活性。TIMP 同時有細胞生長因子的作用，能夠沉澱ECM，削弱ECM降解反應，這是氣道纖維化的一個重要表現，表明氣道重塑已經發生。TIMP-l還被認為作為一種轉錄抑制劑來抑制MMP基因轉錄，如TIMP-l的表達失常,會導致基質成分合成和降解失衡。TIMP數量小於MMP數量，造成TIMP對MMP的抑制作用下降，MMP變得更加活躍，造成ECM降解反應加快。
　　4、MMP-9/TIMP-1與COPD氣道重塑的關係
　　氣道重塑會使得氣道內壁變厚，縮小氣管空間，增加了氣道內部阻力，阻礙正常呼吸，甚至會引發COPD。之所以會出現氣道重塑，一個重要原因就是ECM沉澱作用和降解作用不平衡，而MMP-9對於ECM沉澱、降解具有重要影響，也是引發COPD氣道重塑的重要因子。COPD炎症主要是由一些炎症細胞引起的，特別是巨噬細胞影響最為明顯。在MMP-9作用下，肺泡巨噬細胞會產生能被脂多糖和IL-1β等刺激，造成MMP-9表達過度，直接影響ECM降解作用、組織重塑和炎症反應。通過對慢阻肺患者血清中MMP-9和TIMP-1含量研究發現在慢阻肺患者血清中MMP-9和TIMP-1含量顯著高於健康人，MMP-9/TIMP-1則低於正常人，且該比值與FEV1呈正相關。COPD患者血清中的MMP-9、TIMP-1和IL-8之間存在正向關聯性，而和IL-2之間存在負向關聯性，說明當炎症加深時，MMP-9數量增加，TIMP-1數量減少，肺組織受到MMP-9的破壞越嚴重，TIMP-1對於損傷氣道的重塑作用被削弱。在COPD急性發作期患者血清MMP-9的濃度明顯升高，且MMP-9、TIMP-1濃度及MMP-9/TIMP-1比率與氣道阻塞程度呈負相關，當MMP-9多於TIMP-1時，說明氣道壁發生了炎症，當MMP-9少於TIMP-1時，說明氣道壁開始修復。這些研究都表明MMP-9/TIMP-1失衡是引起COPD的一個重要機制。
　　MMP-9/TIMP-l比值失調,引起ECM代謝紊亂,膠原過度沉積於氣道壁使其增厚,平滑肌增生,導致管腔狹窄纖維化,最終造成氣流阻塞不完全可逆的典型COPD氣道重塑病理基礎。
　　5、展望
　　MMP-9/TIMP-1失衡與COPD氣道重塑的發生發展密切相關。目前在中西醫調節二者平衡方面均取得了很多成果，但現在還沒有掌握MMP-9/TIMP-1平衡原理。為此本文提出假設：1、MMP-9多於TIMP-1，氣道壁發生炎症。可能由於MMP-9增加，或TIMP-1減少，表明氣道壁有炎症反應沒有修復；或TIMP-1值升高幅度小於MMP-9值的升高幅度，說明氣道壁炎症反應和修復作用同時進行，但以炎症反應為主。2、MMP-9少於TIMP-1，氣道壁開始修復。可能由於MMP-9值下降，TIMP-1值不變或升高，表明氣道壁有修復沒有炎症反應；或MMP-9值升高幅度小於TIMP-1升高幅度，表明同時有組織修復及炎症反應，但已修復為主。若能研究清楚MMP-9及TIMP-1平衡的調節機制及氣道壁炎症反應和修復與MMP-9/TIMP-1值的關係，則可以針對性調節其平衡點，從而有效干預氣道壁的炎症反應及促進修復。通過對MMP-9、TIMP-1的深入研究，能更好地闡明COPD氣道重塑的發病機制，同時能夠以MMP-9、TIMP-1為作用靶點，調節MMP-9/TIMP-1平衡，以達到預防作用。在COPD患者血清中檢測MMP-9的水平，能夠幫助分析患者發病機制的研究，尋找理想的MMP-9的調節藥物對於COPD的防治至關重要。