多學科合作模式在胃腸道間質瘤診治中的價值與實施

　　近30年來、腫瘤治療原則發生了很大變化，由單一的外科治療逐步發展演變為多學科共同參與的綜合治療。隨著專業的不斷細分和亞專業的形成、學科界限也變得越發模糊。因此，各學科間的溝通與協作就顯得越來越重要，多學科團隊協作(multidiseiplinary team，MDT)的診治模式應運而生。目前，在NCCN腫瘤臨床實踐指南中，MDT已成為臨床診治流程中一個重要的組成部分。胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal turnor，GIST)是胃腸道最常見的。
　　間葉源性腫瘤。其發病機制、診斷手段、病理免疫組化、基因檢測和靶向治療較其他消化道腫瘤更趨複雜和專業化、因此、MDT模式在GIST的診斷和治療上更加顯得重要和必須。
　　一、MDT的職能與組織
　　通常MDT的工作流程是，患者經首診醫生擬診後，根據所患疾病的不同，被推薦到相應的MDT專業組。MDT專業組根據疾病的特點進行相關的影像或實驗檢查和特殊檢查，再按照臨床治療指南或I臨床研究方案，結合患者的個體情況制定治療計劃。這種工作模式的優點在於，MDT中各專科的醫生均為亞專業研究的專家、對該疾病某一方向的研究能夠跟蹤國際上最新的研究進展、其診治水平處於同行中的最高層次。經過多學科會診和討論，根據大家共同接受的治療原則和I臨床指南、MDT可以做出適合具體患者的最佳治療方案。通過具體病例會診和討論。MDT進一步促進不同學科間的交流，增進對不同學科的瞭解，使不同專業醫生或患者對腫瘤學知識有一個較為全面的認識，保障最佳治療方案的實施。
　　基於GIST診療策略的特點、GIST的多學科團隊通常包括：胃腸外科醫生、消化內鏡醫生、病理醫生、放射診斷醫生、腫瘤基礎研究人員和護士或有時可有社會工作者及患者參與。在MDT治療模式的開展中，最重要的形式是定期、定點的MDT會議，即例行的、定期的多學科專家共同出席的會診討論會，在會上。應完成下列基本工作內容：明確診斷、建立診療流程、確立臨床決策和評估決策執行結果獲得反饋信息。在此過程中，重要的是如何有效組織會議並通過會議順利完成上述工作，故需要一個有能力的組織者。鑑於外科治療迄今仍是GIST治療的最重要部分。所以一般應由外科專家牽頭組織多學科團隊的工作。由於GIST的診療專業性強、尤其是基層醫院常難以掌握、故應當提倡在具有一定實力的綜合性醫院內開展、這樣對於患者的治療和預後更趨於規範和有益。
　　二、MDT在GIsT術前的應用
　　所有疑似GIST的患者接受外科治療前都應接受嚴格而全面的影像學檢查、包括內鏡、超聲內鏡、cT和MRI等檢查。內鏡技術能直接觀察消化道的腔內病變，是消化系統疾病最常用的診斷手段、也是大多數GIST獲得診斷的初始手段。但是。由於GIST是位於黏膜下的腫瘤，表面有正常黏膜覆蓋，普通活檢常不能取得腫瘤組織，因此，進一步的診斷往往需要藉助超聲內鏡檢查。超聲內鏡可以較準確地判斷腫瘤在消化道壁的位置以及腔外鄰近組織的圖像、對於一個胃腸黏膜正常的隆起性病變、超聲內鏡可區別病變系在壁內或系外來壓迫，對於壁內的病變可幫助判斷是實質性還是囊性，對於黏膜下疾病的診斷具有重要價值。腹部增強cT或MRI可以清晰顯示病灶的部位及與鄰近臟器的關係、並可以排除遠處臟器的轉移性病灶、對於判斷腫瘤的可切除性相當重要。所有擬診GIST的患者、手術前最好都應經過多學科專家組評估。術前MDT會議病例討論的目的如下。
　　1、獲得相對明確的術前診斷：不同於消化道上皮來源腫瘤，GIST術前取得明確的病理診斷較為困難。但其在內鏡及影像學上具有一定的特徵性表現、一般經過有經驗的消化內鏡和放射影像專家及外科醫生的診斷、大多數GIsT病例可以在術前取得相對明確的診斷。
　　2、排除無手術指徵的病例：對於部分直徑較小的GIST，通過MDT討論並規範手術適應證，避免過度治療。一般小於2 cm的胃GIST、可以採取非手術治療而予以定期隨訪觀察，雖文獻提示GIST均具有潛在的惡性傾向，但並非所有的GIST都需予以手術、有些GIST患者可能終生都無需治療，此點尤為重要。直徑大於2 cm、尤其在非胃部位的GIST，應積極手術治療。通過術前對腫瘤原發灶及遠隔臟器的評估、可以排除部分全身性進展的病例，這部分病例靶向治療的獲益明顯高於姑息性手術治療。
　　另外、筆者的體會是。術前MDT討論可以最大程度地避免一部分患者誤診、誤治的發生。對於一部分內鏡下表現為胃黏膜下隆起疑似胃GIST病變者、超聲內鏡有時並不能準確地判斷病灶的起源層次。筆者所在的MDT團隊曾經通過術前病例討論，排除了1例脾臟下極壓迫胃大彎側及1例肝左葉大囊腫壓迫胃前壁導致的胃黏膜下隆起性病變、從而避免了不必要的手術及可能伴隨而來的醫療隱患。3、評估手術可切除性和制定手術方案：GIST的手術切除範圍應依據腫瘤部位而定。總體上應遵循非擴大手術原則。目前共識性地認為，胃GIST的楔形切除，能有效地保證切緣無瘤、最大程度地減少併發症，擴大切除並不能使患者受益。僅在腫瘤巨大不能楔形切除或累及幽門、胃食管連接部時，應行胃部分或全胃切除術。食管、十二指腸、結腸和直腸GIST亦應爭取行楔形切除、如技術上不可行時可行腸(管)段切除。或必要時行胰十二指腸切除術或經腹會陰聯合切除術，術中務必注意防止腫瘤破裂。
　　腹腔鏡切除應用於GIST的治療近年來漸趨廣泛、目前NCCN指南認為、直徑5 cnl及以下的腫瘤可接受腹腔鏡切除。直徑大於5 cm的腫瘤也有報道可經手助腹腔鏡切除。但腹腔鏡或手助腹腔鏡應用於GIST的治療、應經過MDT的討論並由腹腔鏡經驗豐富的醫師操作、嚴格參照開腹手術的無破裂和非接觸原則操作、注意保護切口避免種植、必要時應及時中轉開腹。
　　內鏡下切除在胃GIST治療上的應用仍有爭議。爭議的焦點在於腫瘤根治性及手術安全性。筆者所在單位已成功開展了近50例內鏡和腹腔鏡雙鏡聯合治療GIsT的手術，筆者的體會是、對於合適的病例開展雙鏡聯合治療能夠較好地彌補單純內鏡治療在以上兩方面的不足、術後恢復較傳統開腹手術有明顯的優勢。但由於仍存在爭議，故雙鏡治療前必須通過嚴謹的MDT討論評估、並由有豐富經驗的內鏡及腹腔鏡專科醫師完成手術。
　　4、評估合併症及手術風險：隨著人口的老齡化，存在內科合併症的外科患者有增多的趨勢。通過MDT會議討論，評估患者對於手術的耐受能力、對於部分存在合併症的GIST患者，術前儘可能完善準備、可將術後併發症的發生率降到最低。對於部分瘤體較大。可能需要做聯合臟器切除的病例、也可以在術前充分準備、將手術對患者機體的影響減少到最小。
　　5、對部分進展期病例評估有無新輔助治療的適應證：
　　酪氨酸激酶抑制劑徹底改變了GIST的外科治療模式、對於部分疾病局部進展的病例以及部分腫瘤位於食管、賁門結合部、十二指腸或直腸的病例、先靶向治療以達到腫瘤縮小、可以最大程度上增加手術可切除性並達到保留臟器的目的。但是，靶向治療前需要取得明確的病理學證據，這就需要在有條件的中心由有經驗的內鏡醫師行內鏡超聲引導下的細針穿刺活檢。通過MDT評估、挑選出這部分患者進行個體化的治療。將極大地改善他們的預後和生活質量。筆者曾經收治1例28歲低位直腸GIST患者及1例82歲高齡的巨大後腹膜GIST患者，通過MDT會議討論、制訂了詳盡的術前診斷、術前新輔助治療、縮小手術和術後輔助治療的診療流程，分別成功實施手術、避免了造口對其帶來的身心傷害及聯合臟器切除帶來的手術風險。
　　三、MDT在GIST術後隨訪中的意義
　　GIST生物學行為多樣、高危患者存在極高的術後復發與轉移的可能、故所有GIST患者在術後經病理確診和基因檢測分型後、同樣需要經過MDT專家組討論以決定進一步治療。術後MDT討論的目的有以下幾點。
　　1、術後評估GIST危險性：目前認為，GIST均有惡性潛能，故GIST腫瘤切除術後進行評估分級至關重要。2002年，以Fletcher等為首的學者提出NIH―NCI標準、首次明確了依據腫瘤大小和核分裂像數的GIST惡性危險分級。直至今日，此標準仍是應用最廣泛的分級標準。2005年，以Miettinen等為代表的學者經過大樣本多中心的對照研究發現，腫瘤發生部位與預後顯著相關。故2006年、Miettinen報道的GIST惡性危險分級標準在NIH、NCI標準基礎上增加了腫瘤部位這一因素。隨後的研究發現、腫瘤破裂是GIST的獨立預後因素。2008年。JoensIIU等提出了改良的NIH惡性危險分級。較前加入了腫瘤破裂對預後的影響。通過不斷更新且漸趨合理的預後判斷標準、臨床能夠更加準確地判斷GIST患者的預後。國內侯英勇等經過長期對大樣本量GIST的研究、篩選出了12項判斷GIST惡性程度的形態學指標，包括肉眼播散(肝轉移、腹腔播散)、鏡下播散(淋巴結轉移、血管浸潤、脂肪浸潤、黏膜浸潤和神經浸潤)以及原位的形態學指標(肌層浸潤和核分裂像大於或等於10／50 HPF)、腫瘤性壞死、古錢幣樣結構以及瀰漫顯著異型等、有一定的臨床應用價值。MDT專家組中GIST病理學專家在術後危險評估中發揮了很大的作用。筆者的體會是、專門從事GIST病理的腫瘤病理醫師能夠提供更標準的核分裂像檢出率、並能夠結合其他指標(如腫瘤壞死、浸潤和異型)更準確地判斷GIST患者的預後。
　　2、掌握合適的輔助治療指徵：接受完整切除的GIST患者、5年存活率可達48％。65％、但有30％～45％的患者會復發。對於中、高危險分級的患者，伊馬替尼的出現改善了預後。2007年、ACOSOG的一項Ⅲ期臨床雙盲對照研究(Z9001)結果直接導致了美國FDA批准伊馬替尼作為可切除GIST患者的輔助用藥。故對於中、高危險度的GIST患者術後應接受常規伊馬替尼輔助治療、但最佳的輔助治療時間尚未確定、NCCN 2009推薦對於中危險分級患者，應接受1年的輔助伊馬替尼治療：而對於高危險分級患者，應接受更長時間治療：國內共識建議高危險分級患者至少接受2年的治療。不同基因型的GIST患者，對於伊馬替尼治療具有不同的反應。目前發現，常規劑量的伊馬替尼反應率、c-kit外顯子11大於外顯子9再大於野生型、同時研究業已證實、c、kit外顯子9的GIST患者對於高劑量(800 mg／d)伊馬替尼治療反應高於常規劑量。因此，通過MDT討論，甄選出合適的輔助治療病例、開展必要的基因檢測並選擇合適的治療劑量、成為GIST的MDT團隊一項重要的任務。對於小部分特殊突變類型的GIST、基因型的測定還可以避免無效的輔助治療。減輕患者的痛苦、並避免醫療資源的浪費。如筆者曾經收治的1例胃巨大GIST，術後基因型測定為PDGFRA D842V、表現為伊馬替尼原發耐藥、故術後未行輔助治療、密切隨訪至今。
　　3、進行規範的術後隨訪評估：GIST術後存在一定的復發轉移率、一般表現為瘤床的復發或肝臟和腹膜腔的轉移。術後的隨訪內容主要為定期腹部增強CT、必要時還需要內鏡檢查或PET、CT檢查。隨訪結果須經過MDT小組、尤其腫瘤影像醫師閱片後明確有無腫瘤復發或轉移。對於已經發生復發或轉移的病例，需要開展MDT討論，明確：(1)與術後對腫瘤生物學行為判斷是否一致；(2)有無再次手術的條件及必要：(3)靶向藥物的一線、二線選擇或重新選擇以及劑量的調整；(4)對於部分肝臟轉移病例是否有開展介入治療的條件與必要。MDT的核心內容是以患者為中心、以多學科專家為依託的診療模式，實踐證明，MDT模式是一種能提高療效、對診治水平有保障的工作組織與方法。