甚麼是胃腸道間質瘤?

　　胃腸道間質瘤：
　　摘要: 胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一組獨立起源於胃腸道間質幹細胞的腫瘤，近10年來隨著臨床病理技術不斷髮展和完善，作為一種獨立的臨床病理，GISTs得到了大家的廣泛關注，現就其診治進展進行綜述。1 組織來源在20世紀80年代初，胃腸道的間葉性腫瘤被認為是一種平滑肌起源的腫瘤。
　　胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一組獨立起源於胃腸道間質幹細胞的腫瘤，近10年來隨著臨床病理技術不斷髮展和完善，作為一種獨立的臨床病理，GISTs得到了大家的廣泛關注，現就其診治進展進行綜述。
　　1、組織來源
　　在20世紀80年代初，胃腸道的間葉性腫瘤被認為是一種平滑肌起源的腫瘤(形態上可呈梭形或上皮樣，有良性、交界性和惡性)，極少部分是神經源性腫瘤(神經鞘瘤或神經纖維瘤),因此這類腫瘤往往被劃分為平滑肌瘤（或肉瘤）、神經纖維瘤（或肉瘤）。隨著電鏡和免疫組織化學法的應用，許多研究發現，胃腸道此類腫瘤的超微結構並不像其他平滑肌瘤（例如：子宮平滑肌瘤）那樣富含平滑肌細胞和雪旺細胞，且其免疫表型缺乏肌源性和神經源性的表達［1］。在1983年Mazur和Clark［2］將這類腫瘤命名為胃腸道間質瘤。隨著分子和超微技術的發展，國內外許多學者認為GISTs起源於腸壁中的胃腸道起搏細胞（the interstitial cells of Cajal，ICC），最近又有證據顯示在網膜上也發現了這種細胞，這就解釋了為甚麼在腸壁外可以產生GISTs［1］。
　　2、臨床表現
　　GISTs佔消化道惡性腫瘤的2.2％，在我國每年發病率約為2/10萬，發病人數約為2～3萬例，美國每年新發3000～6000例，平均5000例，患者中位年齡為60歲，＜40歲的不到10％［3，4］。
　　GISTs大多數起源於胃，約佔總數的50％～60％，第2位為小腸，約佔25％～30％，隨後是直腸（5％）、食管（2％）和其他腹部器官（5％，如闌尾、膽囊、胰腺和網膜）。發生在胃腸道外網膜、腸繫膜或腹膜後的GISTs又稱為胃腸道外間質腫瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor ,EGIST)，此型惡性者居多［1，5，6］。
　　GISTs常見的主訴為消化道出血、腹部腫塊、異常疼痛和胃腸道梗阻症狀。據大宗臨床病例報道（1765例），54.4％的患者首先表現為消化道出血引起的貧血、嘔血或黑便，16.8％的患者表現為上腹部疼痛不適，1.7％的患者有急腹症的症狀，只有很少的患者能在一般體檢中查出患有GISTs［1，4］。
　　GISTs轉移以腹腔種植和肝轉移居多，也可同時發生，其次為肺和骨。轉移性GISTs預後不佳，中位存活時間＜1年。而有研究表明， GISTs發生肝臟轉移較發生其他臟器轉移（肺、骨）的預後相對為好。另外，惡性GISTs淋巴結轉移較少，與胃腸道癌多發生淋巴結轉移不同［5～7］。
　　3、診斷
　　GISTs發病隱匿，臨床表現和影像學檢查無特異性，所以早期診斷困難，但詳細規範的影像學檢查可為術前診斷和術後隨訪提供較有價值的依據。消化道鋇餐造影、CT、MRI及PET是目前主要的影像學檢查方法［7］。近年來隨著診斷技術的發展，免疫組化和電子顯微鏡鏡檢也已成為診斷GISTs不可缺少的手段。
　　鋇餐造影可以顯示GISTs黏膜面和管腔改變：胃間質瘤主要表現為局部黏膜皺襞變平或消失，無明顯胃腔變窄表現；小腸部間質瘤均有不同程度的腸黏膜侷限性消失、破壞,僅累及一側腸壁,並沿腸腔長軸發展,造成腸腔偏側性狹窄,這種改變具有一定的診斷意義［8］，但GISTs腔外生長呈結節狀腫塊時,鋇餐造影檢查較難發現。
　　CT 、MRI掃描結果可以顯示腫瘤的解剖關係，對確定手術方式起到非常重要作用。在對轉移灶，尤其是發生肝轉移進行評估的時候，陽性率在90％以上［7，9］ 。CT掃描結果也可以用來評估治療效果：從CT上看，我們通常認為病灶出現體積減小、密度降低和囊性變是對治療有效的表現，臨床上92％對伊馬替尼治療有效的患者會出現這種改變；在病灶囊性變外壁上出現實性結節，或者是囊性變區域密度的增大，被認為是局部復發或者是出現耐藥的早期標誌，而這些變化往往出現在病灶體積增大之前［1，10］。但CT平掃較難將腫大的淋巴結和腹膜上的轉移灶進行鑑別，有學者認為，單個腹腔淋巴結腫大比較少見,CT 增強時GISTs有明顯強化,而腫大的淋巴結強化不明顯［4］。
　　PET由於其較高的分辨能力，常常被用來界定原發腫瘤發展程度，瞭解有無微小轉移灶的出現和評估，指導藥物治療［1，4，11］。
　　超聲內鏡（EUS）最近也被越來越多的學者推薦用於診斷GISTs。EUS多在第4層（肌層）瞭解腫瘤的位置、形態、大小和瘤內形態等特徵，據文獻報道，EUS檢查可以發現直徑＜2cm的腫瘤［9］。另外，我們還可以在EUS指導下行細針抽吸細胞學檢查( fine needle aspiration cytology，FNAC)和內鏡下黏膜層或黏膜下層切除（ESMR）對其進行鑑別診斷［3，4，12，13］，但有的學者並不提倡對已經明確的惡性GISTs患者進行此項操作［1］。
　　影像學檢查的陽性率情況目前國內外文獻還沒有大宗病例報道，但大多數學者認為內鏡和CT檢查是最基本的術前檢查，而最終診斷有賴於術後標本的病理學檢查和免疫組化檢測［9］。
　　作為GISTs起源細胞的ICC是胃腸道中唯一表達CD117和CD34的細胞，而GISTs的免疫組化顯示過度表達CD117和CD34［5，14］。CD117是一種酪氨酸激酶跨膜受體蛋白，由於其近95％的陽性表達，目前成為確診GISTs的特異標記物，若配合BCL-2、CD34、SMA、S-100和desmin就可以對GISTs、胃腸道平滑肌腫瘤和神經源性腫瘤進行鑑別，其他免疫標記物如波形蛋白（vimentin）等也有助於判斷GISTs的分化和鑑別診斷［1，15～17］。但GISTs的最後確診仍需要病理組織學檢查。
　　Pauwels等［18］研究認為，在對GISTs患者進行伊馬替尼治療後（＞1年），可能會導致腫瘤形態學和免疫組化特性發生轉變，而產生與其他胃腸道腫瘤特性相類似的結果，這就給我們的診斷和鑑別診斷帶來了挑戰。
　　目前GIST的良惡性可分為3類，惡性指標：（1）組織學證實的轉移（肝、網膜、腸繫膜等）；（2）浸潤到鄰近臟器；（3）核分裂相＞10/50 HPF；（4）腫瘤浸潤黏膜固有層及肌層；潛在惡性指標：（1）胃部腫瘤＞5.5 cm，腸道腫瘤＞4 cm；（2）核分裂相，胃部腫瘤＞5/50 HPF，腸道腫瘤＞1/50 HPF；（3）腫瘤中心壞死；（4）核異型性明顯；（5）瘤細胞豐富，生長活躍；（6）上皮樣細胞呈巢狀或腺泡狀；（7）非整倍體DNA含量高；（8）PCNA及Ki-67表達增高；不具備上述指標者為良性。研究證實確診時GISTs中10％～30％屬於惡性，潛在惡性佔70％～90％［9］。
　　除此之外，Heinrich等［1］認為激酶突變的情況和GISTs患者應用伊馬替尼治療的效果有很大的聯繫，於是提出了分子基礎上的GISTs分類方法：即Sporadic型、Familial型、Pediatric型和NF-1相關型； Yokoi等［19］也提出結合腫瘤有無出血或壞死，腫瘤大小(＜5cm vs≥5cm)和Ki-67標記指數(＜3％ vs≥3％)，從組織學上對良、惡性GISTs進行分類，而這幾種分類對預後的評估有很大幫助作用［3,4］。
　　GISTs臨床病理分期，國內外學者目前尚無一致的看法［9］。
　　4、治療
　　手術切除是GISTs患者的主要治療手段［1,20］,而放療和化療的治療效果較差。據統計，大約83％的患者可以進行臨床上的根治性切除，但50％的患者會復發、轉移［21］。15％～50％的患者就診時已有轉移，治療應以局部治療為主，包括腹腔灌注化療或肝動脈栓塞化療（TACE）。由於GISTs患者很少有淋巴結轉移，術中可以不做淋巴結清掃［4］。GISTs的生長特點是懸垂式，非浸潤性，所以擴大性切除病灶並無裨益。當腔鏡手術被廣泛應用於臨床的時候，Nickl等［12］建議把腹腔鏡技術應用到GISTs中，將其作為一種診斷和治療的手段。
　　GISTs病理生理學機制是由於Kit信號轉導系統功能失調引發細胞無序的增殖和凋亡的抑制，而針對c－Kit基因的分子靶點藥物――STI-571（imatinib mesylate，甲磺酸伊馬替尼，商品名格列衛）的出現使得GISTs的治療和預後明顯改觀。對伊馬替尼是一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑，是血小板衍化生長因子受體（PDGF-R）和幹細胞因子（SCF）受體c-Kit的強抑制劑,並有高度選擇性，不同於廣譜的抗有絲分裂藥，對正常細胞的增殖生長無抑制作用［22］。在2001年即有學者報道應用伊馬替尼成功治療有遠處轉移的GISTs［14］。目前國內外學者普遍公認患者每日應用伊馬替尼400～800mg是最為有效和安全的，並能夠很好的耐受。對該藥物反應良好的患者當中，中位生存期約為20～24個月，而大研究中心甚至有超過36個月的報道［1，3］。
　　手術切除是目前所知唯一可以對GISTs患者進行較為徹底治療的方式，但是術後的結果很大程度上是由是否殘存微小轉移灶決定的。而正在被廣泛研究的應用伊馬替尼作為新輔助治療方案，不僅可以用於手術中徹底切除的原發性GISTs術後預防用藥，也可使某些不能切除的原發病灶和轉移灶得以順利切除［6，11，23］。伊馬替尼有效的患者用藥後病情穩定就應繼續服藥，直到病情進展［4］。但是伊馬替尼只能控制而不能完全治癒GISTs，這已是不爭的事實［1］，故有學者建議在使用最大劑量的伊馬替尼治療6～12個月後，如果仍然有影像學可以檢測到的病灶，應該採用切除手術或減瘤術［20，24］。
　　Kit突變發生在幾乎所有GISTs患者中，但KIT基因突變並非是伊馬替尼治療的前提條件，對那些佔GISTs 6％的沒有發生KIT基因突變的患者（CD117陰性），有的學者認為伊馬替尼仍具有潛在的作用［25～28］，可以通過促進自然殺傷細胞活性等其他途徑來起到和增強其抗腫瘤作用［29］，但這一觀點存在爭論［1，11］。
　　對於一些發生肝臟轉移而導致肝功能損害的患者，應用伊馬替尼治療被認為仍是安全的［22］。而復發和轉移的GISTs患者，適當延長伊馬替尼治療的週期也被認為是有效和安全的［30］。
　　但隨著伊馬替尼被廣泛應用於治療GISTs，臨床上出現了對其耐藥，尤其是對伊馬替尼治療反應良好的患者。有研究表明出現耐藥是因為這些患者出現了繼發的Kit突變，這也進一步說明了伊馬替尼只是一種抑制細胞生長的藥物，而不能徹底殺死腫瘤細胞［1，11］。在出現了伊馬替尼耐藥的情況下，增加藥物劑量有時可以減緩腫瘤的復發，如果無效，那麼我們就要重新評估患者再次手術的可能性，或者利用射頻消融等手段治療腫瘤。另外，我們也可以應用最新研究的轉換酶抑制劑（例如：SU11248）抑制繼發性突變，目前這類藥物正處在臨床試驗階段［1，4，6］。
　　Blair等［31］發現部分GISTs ras p21，這種標記物不但有助於區別GISTs、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤，ras的抑制劑在不遠的將來也可能成為第2個伊馬替尼。
　　早期伊馬替尼單藥可用於治療CML，與化療藥物聯合使用可增強抗白血病效應，而這種經驗是否可以推廣到將化療藥物、三氧化二砷及腫瘤血管生成抑制劑等與伊馬替尼聯合用於治療GISTs仍有待研究。
　　5、預後
　　參考國內外目前普遍採用的評估方法，可以總結為以下幾個方面:（1）年齡：患者一般為中老年,較年輕者預後差；（2）性別：男性是GISTs的一個潛在惡性指標［15］；（3）部位:胃惡性GISTs 10年存活率為74％ ,而小腸惡性GISTs 10年存活率僅為17％ ,發生於胃較小腸的預後好［1，12］；（4）腫瘤大小和核分裂相:腫瘤大（＞5cm）,核分裂相多（＞5mitoses/50HPF）,預後較差［3,12］；（5）惡性度:低度惡性的GISTs有50％復發,60％轉移；高度惡性GISTs有83％復發,全部發生轉移；（6）免疫組化:僅有波形蛋白陽性表達的GISTs常為惡性,預後較差；增殖標記PCNA、Ki267表達率高,預後差；（7）分子生物學: 有c2kit 基因突變的GISTs比無突變的GISTs預後要差；P16缺失是GISTs患者中一個常見的分子異常表現，而P16（-）的GISTs患者預後較差。除此之外，還有關於p53對患者預後影響的報道［4，32］。但也有學者對GISTs患者的預後是否與Kit突變程度、核分裂程度和腫瘤的大小有關存在爭議［17，28，33］。
　　Koay等［33］研究認為PCR-SSCP（PCR and single strand conformation polymorphism)是相對快速、敏感、和實惠的c-Kit突變分析途徑，可以有效地評估酪氨酸抑制劑的治療效果，從而對患者預後進行分析。
　　但是我們也很難制定一個對於實施手術切除GISTs患者有意義的預後評估標準，這主要是因為：（1）在引入KIT免疫組化前後的病理診斷存在一定程度的矛盾、存在漏診和誤診；（2）存在胃部和非胃部的GISTs手術病人；（3）存在原發和局部再發手術的病人；（4）單中心統計手術病人實施手術時間跨度太長［1］。
　　6、展望
　　在過去的幾年中，對GISTs的診斷和治療發展可以說是發生了革命性的變化，但仍有許多疑問有待深入研究，未來的研究應該探討GISTs對伊馬替尼不同效應的機制：確定最佳用藥方案（最適劑量、時機以及如何與手術聯合使用等）和新輔助治療方案；確定臨床病理分期；搞清楚耐藥機制，設計新的藥物來防止和克服伊馬