如何使胃腸道間質瘤的治療標準化

　　胃腸道間質瘤（Gastrointestinal stromal tumor, GIST）這一疾病從真正開始進入人們的視線到如今成為實體瘤分子靶向治療的經典模型，只經歷了短短的十餘年。在這十餘年中，得益於分子靶向藥物甲磺酸伊馬替尼在GIST中獲得的里程碑式的成功，GIST的診斷得以標準化，其發病機制得到不斷深入研究，國內外大量的多中心臨床研究已經完成或正在進行。截止2010年7月，在Pubmed搜索“Gastrointestinal stromal tumor”，可以檢索得出超過4500篇文獻，因此GIST已無疑成為近年來消化道腫瘤乃至整個實體瘤領域內的研究最熱點之一。隨著分子機制研究的深入，GIST的治療已由當初的單純手術切除，發展為如今的包含分子靶標篩選並治療、以多種方式手術切除、輔助治療及新輔助治療等手段在內的綜合性、個體化治療。本文對當前GIST的規範化治療領域已經取得的共識及新進展進行介紹。
　　1、多學科合作模式在GIST診療中的應用
　　隨著臨床專業的不斷細分和亞專業的形成，各學科之間的界限變得越發模糊，因此各學科間的溝通與協作就顯得越來越重要。多學科團隊協作(multi-disciplinary team，MDT)的診治模式從而應運而生。目前MDT模式已在包括乳腺癌、結直腸癌、胃癌等疾病中得到了廣泛的應用並取得了成功。因此在各類臨床實踐指南中，MDT已成為臨床診治流程中一個重要的組成部分。在NCCN2011版的GIST診療指南中明確指出，所有的GIST患者在接受治療前需要經過專業從事相關治療的MDT團隊的評估。
　　基於GIST診療策略的特點，GIST的多學科團隊通常包括： 胃腸外科醫生、 消化內鏡醫生、病理醫生、放射診斷醫生、腫瘤基礎研究人員、普通內科醫生、護士以及社會工作者等。在MDT治療模式的開展中，最重要的形式是定期、定點的MDT 會議，即例行的、定期的多學科專家共同出席的會診討論會，在會上應完成下列基本工作內容：明確診斷，建立診療流程，確立臨床決策，評估決策執行結果獲得反饋信息。鑑於外科治療迄今仍是GIST治療的最重要部分，所以一般應由外科專家牽頭組織多學科團隊的工作。
　　MDT在GIST治療中的應用大致可分為術前MDT和術後MDT兩部分，術前MDT的作用在於：（1）獲得相對明確的術前診斷；（2）排除一部分無手術指徵病例；（3）評估手術可切除性和制定手術方案；（4）評估合併症及手術風險；5）評估對部分進展期病例有無新輔助治療適應證。術後MDT的作用在於：（1）術後評估GIST危險性；（2）掌握合適的輔助治療指徵；（3）進行規範的術後治療及隨訪評估。
　　筆者的體會是：MDT模式是保證GIST患者獲得最佳治療的根本，本單位自2009年組建GIST診治MDT團隊以來，目前已經極大程度地完善了GIST的術前診斷、規範了外科手術、並建立了可靠的便於臨床操作的術後隨訪治療體系，儘量做到了個體化最優治療，吸引了越來越多的GIST患者前來就診。推薦有條件的醫療中心均應建立並完善MDT模式，在臨床診治中遵循共識的臨床實踐指南，經多學科專家的共同討論，確定診療、隨訪方案，使病人得到適合病情的最佳治療，以延長生存期、提高生活質量。
　　2、基因分型在GIST診療中的意義
　　1998年，Hirota發現了GIST中普遍存在C-kit基因的功能獲得性突變，這是GIST研究的一個重要的里程碑式的發現。之後，對於GIST與C-kit基因及其後發現的PDGFRα基因之間的關係進行了大量的研究。目前已知的GIST常見突變位點包括C-kit基因9、11、13、17外顯子和PDGFRα基因12、14、18外顯子。
　　測定GIST基因型的意義主要在於：（1）有助於診斷一些疑難病例（如形態學觀察高度疑似GIST，但免疫組化檢測CD117和DOG-1陰性）；（2）預測靶向藥物治療的療效。GIST患者對伊馬替尼及舒尼替尼治療的敏感性很大程度上與C-kit和PDGFRα基因的突變位點相關。C-kit基因第11外顯子的突變對伊馬替尼最敏感，第9外顯子次之，第13、17外顯子對伊馬替尼治療的敏感性尚不十分明確。而對9外顯子患者，可以通過提高伊馬替尼的劑量明顯增加治療效果。PDGFRα基因突變與伊馬替尼療效關係的數據不多，但在體外研究中第12和14外顯子突變對伊馬替尼敏感，18外顯子尤其是D842V形式的突變對伊馬替尼抵抗。如筆者曾經收治的一例胃巨大GIST，術後基因型測定為PDGFRA D842V，表現為伊馬替尼原發耐藥，故術後未行輔助治療，長期隨訪至今未見覆發，避免了不恰當治療帶來的資源浪費及給患者帶來的經濟負擔和生活質量影響；（3）可能能夠預測GIST的生物學行為。不同位點的突變與GIST的生物學行為的是否有關仍存在爭議，目前更多的認為影響預後的是原發腫瘤的部位而非突變位點（如C-kit第9外顯子突變因多發生於小腸GIST故預後較差，而PDGFRα突變因常見於胃GIST故預後相對好）。但是新近有研究證明胃GIST中C-kit基因第11外顯子插入/缺失突變者預後較差。
　　基於上述原因，NCCN指南肯定了基因型測定在靶向治療療效預測中的作用，中國GIST診斷治療共識也指出診斷疑難病例及擬靶向藥物治療的病例，應由有資質的實驗室進行基因檢測。
　　3、原發可切除的GIST的手術治療
　　3．1  手術適應證
　　對於直徑小於50px的侷限性胃GIST，應根據內鏡超聲表現決定是隨訪還是手術切除，邊緣不規則、囊性變、潰瘍、強回聲以及異質性等表現提示高危險度，需要考慮手術切除，如無上述表現的無症狀的胃GIST可予以隨訪，但需要向患者充分說明利弊取得理解。其餘部位的GIST無論大小，如手術切除的安全性有保證，原則上應首選手術治療。尤其直腸GIST，隨著腫瘤的增大會增加保肛手術的難度，故應積極手術治療。
　　侷限性但手術切除風險大，可能明顯臟器功能或可切除性處於臨界狀態的GIST，應該活檢取得病理學證據後先行伊馬替尼治療，待腫瘤達到最大反應後，再行手術治療。
　　3．2  手術原則
　　GIST手術的目標是取得R0切除，需要強調的是在手術過程中應盡一切可能避免腫瘤破裂的發生，因其極易導致腹腔內播散及術後復發。對於與鄰近臟器有粘連的GIST需要行整塊切除的聯合臟器切除手術。淋巴結的清掃並非必須，僅在術中發現疑似轉移淋巴結時需要進行相應淋巴站點的清掃。GIST的手術切除範圍需要根據腫瘤具體部位決定，重點是保證陰性的切緣，故胃GIST常可採用胃局部或楔形切除術，小腸GIST常採用腸段切除術，盲目地擴大手術切除範圍並不能降低術後復發或轉移的風險，但賁門或幽門附近的GIST往往需要行半胃切除術以保證通暢的消化道。十二指腸及直腸GIST有一定的特殊性，應根據具體情況綜合考慮，如十二指腸GIST可行局部切除+腸壁修補、十二指腸腸段切除術、胃大部切除術、胰十二指腸切除術等，直腸GIST可行經肛切除、經腹前切除或腹會陰聯合切除等。但應儘可能避免胰十二指腸切除術及腹會陰聯合手術以提高患者生活質量，這點有可能能夠通過術前應用伊馬替尼使腫瘤縮小來實現。
　　3．3  關於腹腔鏡手術及內鏡手術
　　腹腔鏡手術應用於GIST的治療始終存在爭議，爭議的焦點主要在於手術的無瘤操作及安全性上。由於GIST瘤體質脆，無包膜，術中易導致破裂，故既往的指南均不推薦腹腔鏡手術。但隨著腹腔鏡手術技術的成熟及腹腔鏡用於治療GIST取得成功的報道陸續出現，腫瘤大小已經不是腹腔鏡手術的絕對禁忌證。最新版NCCN指南指出對於一些合適部位（如胃前壁或大彎、空迴腸）的GIST，可以由有豐富腹腔鏡手術經驗的醫師來完成手術。筆者結合所在單位的經驗認為，對於上述部位的直徑125px以下的GIST，腹腔鏡手術是安全可行的，直徑大於125px的GIST應慎重考慮手術選擇，可納入前瞻性臨床研究並通過手助式腹腔鏡輔助完成。
　　胃GIST的內鏡手術治療GIST尚處於探索階段，由於GIST多起源於胃固有肌層，內鏡治療容易造成切除不足而影響根治性，往往需行內鏡下胃壁全層切除（endoscopic full-thickness resection, EFR）,切除後自胃腔內以金屬夾夾閉切開之胃壁，有一定術後胃漏的發生率。
　　近來，內鏡與腹腔鏡優勢互補的雙鏡聯合手術（laparoscopic and endoscopic cooperative surgery ,LECS）已經開始運用在GIST的治療中。LECS不僅可以準確定位，及時處理穿孔，同時還能觀察腫瘤切除是否完整，切除後是否有腔內出血，閉合是否嚴密及閉合後胃腔是否狹窄等諸多優點，從而避免了相關併發症的發生，增加了手術的安全性和有效性，值得在有條件的中心開展並推廣。
　　4、復發轉移GIST的治療
　　對於絕大多數復發轉移的GIST，靶向藥物治療是首選的治療方式。一線藥物為伊馬替尼，二線藥物為舒尼替尼。目前尚無定論手術是否能夠改善靶向治療中的復發或轉移GIST患者的預後，有待前瞻性的臨床對照研究。復發或轉移的GIST若經MDT討論明確可完整切除所有病灶而無明顯手術風險者可行手術切除後靶向藥物治療。其餘的復發或轉移GIST原則上首選伊馬替尼治療，如治療過程中疾病緩解，具備可切除性者可考慮手術切除；疾病總體緩解過程中出現的局部進展病灶也可以通過手術切除，這樣可以達到減輕腫瘤負荷及改善生活治療的效果。
　　5、GIST的新輔助治療
　　新輔助治療的概念由Frei在1982年首先提出，最初主要針對頭頸部癌、乳腺癌等實體瘤，更新了以往化療時機的傳統。之後，新輔助治療在進展期胃癌等其他腫瘤中得到越來越廣泛的應用。由於伊馬替尼在治療轉移復發和無法切除的GIST中所表現出了奇蹟般的療效，目前對於腫瘤無法完整切除或切除風險巨大的GIST術前採用伊馬替尼新輔助治療已經成為研究的新熱點。與其他實體瘤實施新輔助治療相似，GIST新輔助治療的目的在於：降低腫瘤臨床分期和分級；降低手術風險以及最大程度保留重要臟器的功能；增加手術切除或根治性切除的機會；殺滅手術區域以外的亞臨床轉移灶；預防醫源性腫瘤播散；腫瘤迅速進展者或對藥物不敏感者可免於不必要的手術；腫瘤對藥物的反應可作為判斷預後的指標；獲得腫瘤體內藥敏資料為術後選擇治療藥物提供依據。
　　目前NCCN指南推薦伊馬替尼新輔助治療（最新版稱為術前治療）的適應證是局部進展或有潛在切除可能的GIST、處於臨界能手術切除的或手術併發症可能很高的GIST；ESMO指南推薦的新輔助治療適應證為無法行R0切除的GIST、手術損傷鄰近臟器可能性大的GIST以及經術者判斷行新輔助治療可以增加手術安全係數的GIST；中國GIST專家共識推薦的適應證為：估計難以獲得陰性切緣、估計需要進行聯合臟器切除或導致器官功能顯著喪失、轉移復發及不可切除的GIST。
　　新輔助治療的持續時間根據治療反應決定，目前一般認為應選擇在治療達到最大反應而腫瘤未進展的時機停藥。NCCN推薦的新輔助治療時間為3-6個月，ESMO推薦的時間為6-12個月，國內專家共識推薦對原發可切除的GIST，新輔助治療時間不超過6個月，對於復發轉移的或原發不可切除的GIST，治療時間可為6-12個月。
　　6、GIST的輔助治療
　　伊馬替尼在治療進展期胃腸道間質瘤中所取得的巨大成功極大地鼓舞了研究者對進一步發揮該藥物作用的信心。決定伊馬替尼的輔助治療中的地位的是著名的Z9001實驗，通過臨床對照研究，結果發現在>75px的非轉移性GIST患者術後應用伊馬替尼400mg/d，較安慰劑組相比，顯著提高了1年生存率（98％ vs 83％），提示這部分患者通過輔助治療獲益。美國FDA在2008年已經批准了伊馬替尼用於高復發風險的GIST患者的術後輔助治療。目前NCCN指南推薦高危GIST患者術後輔助應用伊馬替尼治療至少1年，並同時指出，停藥將增加疾病復發風險，最佳的輔助治療時限尚未得出。國內專家共識認為中危GIST患者術後應輔助應用伊馬替尼1年，高危患者至少應用2年。
　　最近，歐洲的一項開放性的III期臨床研究SSGXVIII/AIO的數據已經發布，該研究入組400例高危GIST患者，1：1隨機化分為2組，1組接受400mg/d伊馬替尼治療持續1年，另一組接受相同治療持續3年，比較2組患者的無復發生存率（PFS）及總生存率（OS）。根據截止2010年底的隨訪數據分析顯示，3年治療組與1年治療組相比，其PFS（65.5％ vs 47.9％）及OS（92％ vs 81.7％）顯著提高。結論提示3年方案可作為高危患者的術後治療。
　　總而言之，規範化的綜合治療符合當前的外科治療最新理念，這是提高疾病診療效果的必由之路。隨著對GIST這一疾病研究的不斷深入，治療經驗的不斷積累，GIST的診療規範必將得以進一步完善。