食管胃交界處腺癌的外科治療現狀和爭議是甚麼？

　　食管胃交界（esophagogastric junction，EGJ）是指食管遠端和胃近端賁門交界處一段非常短的解剖學區域。迄今為止，在如何定義這一區域的問題上，東西方學者仍然存在一定的爭議。日本學者認為EGJ 是食管下端縱行柵欄狀樣血管末梢，而歐美學者則認為是胃黏膜皺襞的近側緣。食管胃結合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）就是指橫跨EGJ 區域的腺癌性病變。
　　近30 年來，全球範圍內胃癌的發病率有所下降，但是AEG 的發病率卻呈上升趨勢。在美國，國家癌症研究所主持的“監測、流行病學和最終結果”項目發佈的數據顯示，1974-1994 年間，男性白種人中食管腺癌的發病率在20 年內增加240％，而賁門部腺癌的發病率增加50％。該項目最新的統計則顯示AEG 的發病率在近35 年增長近2.5 倍，發病率穩定在2/10 萬左右。而作為胃癌高發的東亞地區，日本癌症監測研究組統計結果顯示，AEG 在所有胃腺癌中所佔比例從1960 年初的2.3％ 增加到2000 年的10％。韓國首爾峨山醫學中心報告則顯示，1992-2006 年間AEG 在上消化道腫瘤中所佔比例未見明顯變化。在我國，四川大學華西醫院單中心的統計顯示，20 年來AEG 在所有胃腺癌中所佔比例從20 世紀90 年代初的22.3％增加到目前35.7％。隨著發病率的提高，越來越多的學者開始關注這一特殊解剖部位的惡性腫瘤。
　　臨床上，AEG 的分型方法主要有兩種：Nishi 分型和Siewert 分型。前者是由日本學者Mitsumasa Nishi 早在1973年提出，也被稱為日本分型，主要根據腫瘤中心與EGJ 的關係來分型，共5 型，包括E、EG、E=G、GE、G。該分型的主要缺點在於將該區域內所有病理學類型的惡性腫瘤進行統一分型，未區分腺癌與鱗癌，且範圍僅限於EGJ 上下2 cm 以內。因此，除了在日本國內使用之外，在國際上影響力較小。而後者則是由德國學者Joerg Ruediger Siewert在1987 年提出，主要包括腫瘤中心位於EGJ 上下5cm 範圍內的腺癌，共分為3 型。該分型目前在國際上被廣泛採用，也被學術界所接受。由於三種類型AEG 的發病率在東方和西方國家有所不同，外科手術團隊也有所差異。在西方，三種AEG 的發病率基本相同，手術往往由上消化道外科或胸外科醫師實施；而在東亞地區，由於AEG 絕大多數都為Siewert Ⅱ、Ⅲ型，因此，手術往往由腹部外科或胃腸外科醫師來實施。
　　目前AEG 外科治療的爭議點主要集中在以下幾點：包括淋巴結清掃範圍以及是否有聯合脾切除的必要；手術入路與方式的選擇；食管和胃的切除範圍；微創技術的應用。本文結合文獻對目前AEG 外科治療的爭議做一闡述。
　　1、淋巴結轉移特點和清掃範圍
　　針對AEG 手術中淋巴結清掃範圍，應該根據不同分型AEG 的淋巴結轉移特點來實施區域淋巴結清掃成為大多數學者的共識。因此，東西方學者作了大量回顧性研究來分析AEG 的淋巴結轉移特點。結果顯示：（1）腹腔淋巴結轉移發生率Siewert Ⅲ型>Siewert Ⅱ型>Siewert Ⅰ型。Siewert Ⅲ型腹腔內淋巴結轉移發生率最高，Siewert Ⅱ型腹腔淋巴結轉移則主要集中在賁門周圍、胃大小彎側、胃左血管至腹腔幹周圍、脾動脈周圍。最新一項納入17 項回顧性研究的系統評價也顯示，Siewert Ⅱ型AEG No.1、2、3 淋巴結的轉移率13.7％~72.7％，No.7、9、11 淋巴結轉移發生率在0~45.5％，較腹腔內其他各組淋巴結的轉移率均有明顯升高，而Siewert Ⅰ型則以賁門周圍、胃小彎和胃左動脈周圍淋巴結轉移為主；（2）縱隔淋巴結轉移發生率，Siewert Ⅰ型>Siewert Ⅱ型>Siewert Ⅲ型。Siewert 等報道1602 例AEG 中Siewert Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型縱隔淋巴結轉移發生率分別為65％、12％和6％。另一項來自意大利的多中心回顧性分析也顯示，進展期AEG（pT2-4）中Siewert Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型縱隔淋巴結的轉移率分別為46.2％、29.5％和9.3％。而影響縱隔淋巴結轉移的主要因素為腫瘤侵犯食管的長度，腫瘤累及食管範圍越長縱隔淋巴結轉移發生率越高。Kurokawa 等分析315 例進展期Siewert Ⅱ型AEG 後發現，腫瘤侵犯食管>3 cm，上縱隔和中縱隔的淋巴結轉移發生率明顯升高，而>2 cm 則伴有較高的下縱隔淋巴結轉移，多因素分析顯示腫瘤近端至EGJ 的距離是縱隔淋巴結轉移惟一的影響因素；（3）不同分型AEG 上、中和下縱隔淋巴結的轉移率在不同研究中存在較大差異，尤其是Siewert Ⅱ型AEG。文獻報道Siewert Ⅱ型AEG 中縱隔淋巴結轉移發生率僅為1％，但也有研究發現Siewert Ⅱ型AEG上、中縱隔淋巴結轉移發生率可達到16.7％和33.3％；（4）Siewert Ⅱ和Ⅲ型伴有較高的腹主動脈旁淋巴結轉移發生率。Yamashita 等分析了225 例Siewert Ⅱ型AEG 發現No.16a2 和No.16b1 淋巴結轉移發生率分別為11.0％ 和18.4％ ，僅次於No.1~3 和No.7 淋巴結，5 年存活率僅為12.5％和0。另一項來自日本的回顧性研究也發現，SiewertⅡ和Ⅲ型No.16 淋巴結轉移發生率可達到12.2％ 和20.7％。
　　基於上述特點，AEG 淋巴結清掃應該遵循如下原則：（1）Siewert Ⅰ型可參照中下段食管癌的淋巴結清掃，包括縱隔和腹腔淋巴結，腹部的清掃範圍則應該包括賁門周圍、胃小彎和胃左動脈周圍的淋巴結；（2）Siewert Ⅱ和Ⅲ型應嚴格按照胃癌根治術淋巴結清掃原則行腹部淋巴結清掃，同時清掃食管裂孔周圍淋巴結，並根據腫瘤侵犯食道的程度決定是否行中、下縱隔的淋巴結清掃。2014 年第4版《日本胃癌治療指南》對於直徑<4 cm 的食管胃結合部癌淋巴結清掃做出了暫行規定，其中明確指出由於很難準確劃分No.19、No.20 淋巴結和No.110、No.112 淋巴結的具體範圍，建議一併清掃裂孔周圍和下縱隔淋巴結；（3）儘管腹主動脈旁淋巴結轉移已屬於遠隔轉移，為非根治性手術適應證。但最新的日本《胃癌治療指南》中對於7 個臨床問題的解析中有提出少數侷限在No.16a2 和No.16b1 淋巴結腫大，無其他非治癒性因素，可行包括外科擴大清掃術的綜合治療。因此，Siewert Ⅱ和Ⅲ型也可參考上述原則實施包括手術在內的綜合治療。
　　而對於聯合脾臟切除問題，以往學者多建議採用脾切除術甚至聯合胰腺體尾部切除來實施No.10 和No.11d 淋巴結清掃。Goto 等對42 例Siewert Ⅱ型AEG 採用全胃切除聯合脾臟切除（D2 淋巴結清掃），術後出現的胰腺相關併發症發生率最高，達28.5％，總體5 年存活率為57.7％，而其中No.10 和No.11d 淋巴結轉移發生率均僅為4.8％，生存期則<5 年。其他文獻報道AEG 中No.10 淋巴結轉移發生率也大多<10％。西方學者也認為，考慮到術後較高的併發症發生率和病死率，不建議行脾門淋巴結清掃，脾臟切除或聯合胰體尾切除僅考慮在腫瘤直接侵犯的情況下才實施。日本JCOG0110 臨床研究主要目的在於評估胃上部癌實施全胃聯合脾臟切除的價值，該研究結果也將對脾臟切除的意義提供新的循證醫學證據。筆者的經驗和體會則是在保留脾臟的前提下實施No.10 和No.11d 的淋巴結清掃在技術上是安全可行的，完全沒有必要付出脾臟切除的代價來完成該區域的淋巴結清掃。
　　2、手術入路和方式的選擇
　　目前，AEG 的手術入路主要包括經胸（transthoracic approach）和經腹（transabdominal approach）二種，前者包括左胸一切口、左側胸腹聯合切口（left thoracoabdominal）、右胸腹兩切口（Ivor-Lewis）和左胸腹兩切口，後者則主要指經腹食管裂孔入路（abdominal transhiatal）。選擇合理的手術入路，實現淋巴結清掃和手術安全的完美統一是所有外科醫生追求的目標。來自荷蘭和日本的兩項Ⅲ期臨床研究的結果對於手術入路的選擇提供了良好的循證醫學依據。其中荷蘭的臨床研究將Siewert Ⅰ和Ⅱ型AEG 病人隨機分為後外側經胸切除組和經腹食管裂孔切除組。前者清掃包括胸導管、奇靜脈、同側胸膜和食管周圍的淋巴結以及包括賁門周圍、小彎側、胃左動脈、肝總動脈、腹腔乾和脾動脈周圍的淋巴結，而後者則對下肺靜脈水平以下的縱隔淋巴結和腹腔內的淋巴結實施清掃，但並不常規清掃腹腔幹周圍淋巴結。研究發現，經胸切除組術後肺部併發症發生率明顯升高、術後機械通氣時間、ICU 住院天數和總住院天數明顯延長，但兩組間術後吻合口漏發生率和住院病死率則無差異。隨訪結果則顯示，兩組間的5 年存活率差異沒有統計學意義（34％ vs.36％，P=0.71），但亞組分析提示Siewert Ⅰ型AEG 病人經胸切除組5 年存活率高於經腹食管裂孔切除組（51％ vs.37％，P=0.33），雖然差異沒有統計學意義，但該研究仍然指出Siewert Ⅰ型AEG 病人建議採用經胸入路以獲得更好的存活率。日本JCOG9502 臨床研究則將Siewert Ⅱ和Ⅲ型AEG 隨機分為左側胸腹聯合切口組和經腹食管裂孔組，結果顯示左側胸腹聯合切口組手術時間更長，輸血率更高，併發症發生率更高（49％ vs. 34％，P=0.06），並有3 例住院死亡，而兩組間的5 年和10 年存活率差異沒有統計學意義。因此，建議對Siewert Ⅱ和Ⅲ型AEG 病人採用經腹食管裂孔入路進行手術。一項對比經胸和非經胸入路手術治療AEG 的薈萃分析，共納入5 個隨機對照研究和7 個非隨機對照研究，結果顯示手術併發症發生率、住院病死率和5 年存活率均無差異，手術時間、輸血量、二次手術率以及淋巴結切除數量也無差異，僅發現經胸入路手術組住院時間更長。雖然該項Meta 分析的結果並未顯示兩種手術入路的差異，但作者認為由於納入研究質量的影響，應該以謹慎的態度來解讀最後的結論。目前，大多數學者主張對於Siewert Ⅰ型AEG，首選經胸入路手術並對縱隔和腹腔二野進行淋巴結清掃，同時，國內學者也指出在選擇左側或右側經胸切口時，仍然應考慮到上縱隔淋巴結的清掃和高位離端食管以確保上切緣陰性，故建議選擇Ivor-Lewis 入路。而對於Siewert Ⅱ和Ⅲ型，首選術式為經腹食管裂孔入路手術，腹腔內淋巴結應為手術清掃的重點。
　　3、食管和胃的切除範圍
　　對於AEG 的食管和胃的切除範圍，Siewert Ⅰ和Ⅲ型的爭議較少，Siewert Ⅰ型AEG 應行食管次全切除加近端胃切除術，而Siwert Ⅲ型AEG 建議參照《日本胃癌指南》的規定行全胃切除術。但Siewert Ⅱ型究竟是行近端胃切除還是全胃切除，以及食管的切除範圍，至今仍無定論。而爭論的焦點究其根本原因在於Siwert Ⅱ型AEG 大彎側和幽門上、下區域的淋巴結轉移發生率，以及腫瘤侵犯食管的距離，同時兩種手術方式對於術後生活質量的影響也成為決定手術方式的重要因素。Mine 等分析了日本7 箇中心實施R0 切除的288 例Siwert Ⅱ型AEG 後發現，腫瘤遠端距離齒狀線≤30 mm，大彎側和幽門上、下區域淋巴結轉移發生率<2.2％，但是當腫瘤遠端到齒狀線>50 mm，淋巴結的轉移率則達到20.0％。因此，建議胃的切除範圍可以根據腫瘤遠端到齒狀線的距離來決定，腫瘤遠端距離齒狀線≤30 mm 可行近端胃切除，而>50 mm 則建議行全胃切除。同時對於食管切緣的距離亦未達成共識，主流的觀點建議參照胃癌根治術中的原則來確定上切緣距離，一般要求為5 cm。由於AEG 具有沿黏膜下層淋巴管網轉移的特點，因此，對伴有食管浸潤者在確保安全吻合的前提下應切除足夠的食管，而術中也應常規行冰凍病理學檢查。最新的一項系統評價研究納入了10 項比較食管切除術和胃切除術的臨床研究，結果顯示除了胃切除術後病人具有較高的生活質量外，腫瘤學的評價並沒有一種手術方式體現出優勢。就目前的趨勢來看，對於Siewert Ⅱ型AEG，大多數學者仍然建議採用全胃切除術。隨著近年來越來越多的Siewert Ⅱ型AEG 採用了多學科綜合治療（multimodality therapy，MMT），新輔助放化療對於腫瘤體積縮小和降期極有可能改變原有的手術策略和方式。2015 年一項來自美國的大樣本的回顧性研究就發現，實施遠端食管聯合近端胃切除的病人接受MMT 明顯高於實施全胃切除的病人（42.9％ vs. 29.6％，P<0.001），由此帶來的結果是前者的總生存期要高於後者（26 個月vs. 21 個月，P=0.025）。
　　4、微創技術的運用
　　隨著內鏡篩查的不斷推廣，早期AEG 的診斷率也隨之提高。因此，包括內鏡和腔鏡在內的微創技術也得到廣泛應用。在內鏡治療方面，薈萃分析顯示對於早期AEG 實施ESD，整塊切除率98.6％，完整切除率87.0％，術後狹窄發生率6.9％。在269 例治癒性切除病人中，無1 例出現局部復發和遠處轉移，而在90 例非治癒性切除病人中，有3 例出現局部復發，2 例出現遠處轉移。結果表明ESD 治療早期AEG 是可行的方法，其整塊切除、完整切除率都在可接受的範圍。但對於內鏡治療，仍然存在兩大問題，其一，內鏡治療標準和治癒性切除的評價應遵循食道癌標準還是胃癌標準；其二，由於EGJ 位置的特殊性，操作難度較高，在經驗不足的內鏡中心開展可能出現一些嚴重的併發症。筆者建議對於早期AEG 開展內鏡下切除仍應做好充分評估，明確腫瘤病理學類型和浸潤深度以及周圍淋巴結的轉移情況，嚴格遵循內鏡治療的指徵。
　　而在腹腔鏡手術方面，由於AEG 涉及到腹部和胸部兩處操作區域。因此，採用的手術技術和方式多種多樣，包括單純的腹腔鏡手術或胸腔鏡手術，以及腹腔鏡聯合胸腔鏡手術等。早期的系統評價結果顯示，自1997-2007 年間共有46 項研究涉及胃切除和食管切除的微創手術，包含3項隨機對照研究，其中涉及食管切除的腔鏡手術以西方的研究報道為主。結果顯示微創手術帶來出血量少、術後胃腸功能恢復快和住院天數少的優勢，因此，認為該手術方式在胃和食道切除手術中是可行的，但該研究缺乏隨訪數據，研究數據的質量也並非最佳。近年來，西方國家又開展了一些針對AEG 實施腔鏡手術的隨機對照研究，來自英國的一項比較右胸腹兩切口開放手術與全腹腔鏡聯合胸腔鏡手術治療食道中、遠段以及EGJ 癌的單中心前瞻性研究結果表明，兩種手術方式術後吻合口漏發生率、R0 切除率、淋巴結清掃數量差異均無統計學意義，全腹腔鏡組的出血量明顯減少（300 mL vs. 400 mL，P=0.021），該研究也充分體現了有經驗的外科醫生實施全腹腔鏡手術所能達到的微創手術的優勢，但該研究入組數量仍然偏少，且為單中心研究，並不具有普遍性而能予以推廣。此外，另一項比較開放與腹腔鏡輔助下食道中段和遠端切除的多中心Ⅲ期臨床試驗也在進行中，該研究對於中下1/3 食管癌採用腹腔鏡輔助胃的遊離以及開胸食道切除，對比傳統的Ivor-Lewis 入路，主要研究終點是術後30 d 的併發症發生率，次要終點包括30 d 手術死亡率、30 d 肺部併發症發生率、無病生存期和總生存期。該研究的結果有望提供更高級別的循證醫學證據，以進一步明確微創手術在AEG 中的優劣。
　　5、結語
　　由於AEG 的特殊生物學特性，採用規範化和個體化相結合的手術入路、淋巴結清掃和消化道切除重建是非常有必要的，也是未來更多臨床試驗的研究方向。同時，對於早期的AEG 病人開展的微創治療，以及進展期和晚期AEG採用的包括傳統手術、放化療在內綜合治療，也是今後胃腸外科、胸外科、消化內科、腫瘤內科和放療科等相關學科醫師將共同面臨的問題。未來AEG 的診治必然需要通過多學科協作的模式來共同完成。