胃食管反流病和迷走神經

　　近年來，胃食管反流病作為一種食管良性病引起越來越多的醫生、患者的關注。對於其典型的消化道內症狀及傳統治療方式的研究已經相當成熟，研究的焦點主要集中在其不典型的消化道外症狀和新治療策略的應用上。
　　2006年4月，汪忠鎬院士呼籲醫療界重新認識胃食管反流病，一大批患者，特別是合併有哮喘和咳嗽等呼吸道症狀的胃食管反流病患者得到了有效救治。Stretta食管下段微量射頻治療也作為一種快捷、無痛而有效的治療手段應用於胃食管反流病群體。隨著診治患者數量的增加和隨訪工作的深入，我們觀察到一部分患者的起病及進展過程中，迷走神經功能紊亂可能是引起各種症狀的主要機制，我們暫假定其為迷走神經功能紊亂症候群（Vagus nerve disfunction  syndrome,VDS），這種症候群在發病機制上與現行醫療界認為的由胃食管反流病引起的消化道內及消化道外各種症狀有著根本的區別。現就其診斷理由分述如下：
　　一、解剖學基礎
　　第十對腦神經―迷走神經為混合性神經，是全身行程最長、分佈範圍最廣的腦神經，含有四種纖維成分：副交感纖維、一般內臟感覺纖維、一般軀體感覺纖維和特殊內臟運動纖維。
　　迷走神經在顱、胸和腹部發出許多分支，其中較重要的分支有：1. 喉上神經，外支支配環甲肌。內支分佈於聲門裂以上的喉粘膜以及會厭、舌根等。2. 頸心支，有上、下兩支，下行入胸腔與交感神經一起構成心叢。3. 喉返神經 ，其運動纖維支配除環甲肌以外所有的喉肌，感覺纖維分佈至聲門裂以下的喉粘膜。喉返神經在行程中發出心支、支氣管支和食管支，分別參加心叢、肺叢和食管叢。4. 支氣管支和食管支，除支配平滑肌和腺體外，也傳導臟器和胸膜的感覺。5.胃前支和肝支，在賁門附近發自迷走前幹。胃前支沿胃小彎向右，沿途發出4～6個小支，分佈到胃前壁，其終支以“鴉爪”形的分支分佈於幽門部前壁。肝支有1～3條，參加肝叢，隨肝固有動脈分支分佈於肝、膽囊等處。6. 胃後支，在賁門附近發自迷走後幹，沿胃小彎深部走行，沿途發支至胃後壁。終支與胃前支同樣以“鴉爪”形分支，分佈於幽門竇及幽門管的後壁。7.腹腔支，發自迷走神經後幹，向右行，與交感神經一起構成腹腔叢，伴隨腹腔幹、腸繫膜上動脈及腎動脈等分佈於膽、脾、小腸、盲腸、結腸、橫結腸、肝、胰和腎等大部分腹腔臟器。
　　二、胃食管反流病症狀特點
　　縱觀胃食管反流病消化道與消化道外症狀，從耳鳴流涎到心慌氣喘，從由胃酸反流導致有食管粘膜損傷的GERD到由膽汁反流導致的無食管粘膜損傷的NERD，從小兒煩躁哭鬧到成人焦慮抑鬱，都與迷走神經分支的效應器官（喉、會厭、外耳道、心臟、肺、食管、胃、膽囊等）有關。是胃食管反流病引起耳鳴、噴嚏、流涕、打鼾、聲音嘶啞及喘憋等症狀，還是包括胃食管反流病在內的各種症狀都是迷走神經功能失調或調節障礙的結果？而且流行病學研究顯示，雖然GERD是發生消化道外症狀的重要因素，但現在還沒有足夠的證據表明反酸發生在各種伴隨症狀之前[1]。
　　三、臨床資料的啟示
　　啟示一：為甚麼胃食管反流病難以治癒？雖然是一種良性疾病，但胃食管反流病卻是慢性複發性疾病。經我們的長期隨訪發現，特別是伴有呼吸道疾患的病人，在經過口服抑酸藥物甚至行胃底摺疊術後，雖然反酸、燒心等酸反流症狀有明顯好轉甚至消失，但是從長期來看呼吸道症狀改善不明顯或者沒有好轉。這部分病人均除外了過敏性哮喘和原發性哮喘的存在，而且使用解痙平喘藥物療效甚微，大部分需要使用激素，或者等待症狀自行消失。我們的解釋是：雖然抑酸藥物和胃底摺疊減少了食管下段暴露在酸環境下的時間，但是迷走神經功能紊亂持續存在或間斷髮生，以致迷走神經“敏感分支”的效應器官產生病理改變。
　　啟示二：為甚麼反酸、喘憋等症狀白天輕，夜間明顯？許多伴有呼吸道喘憋症狀的患者在描述症狀時特別強調，夜間哮喘的發作有兩個特點，一是有時間規律，基本都在凌晨點之間。二是症狀嚴重，有危及生命的可能，甚至有喉痙攣暈厥後急診氣管切開的病例。我們的解釋是：因為自主神經在調節機體活動過程中存在適應人體的生物節律週期，而且是副交感神經和交感神經共同起作用。迷走神經作為主要的副交感神經在夜間機體休息的大環境下出現功能紊亂，失去對靶器官的正常張力調節，或者是其對抗的交感神經系統未及時發揮拮抗作用，致使“敏感分支”的效應器官產生病理改變。
　　啟發三：為甚麼會有NERD和非酸性GERD？NERD是指非糜爛性反流性食管炎，現行的觀點認為屬於GERD的一種類型，是由於膽汁逆流至胃而出現胃灼熱、反酸、以及胸痛等症狀，沒有食管粘膜破損的表現[2]。在具有典型NERD症狀的患者中，約20％24h食管PH監測未提示病理性酸反流，但其症狀指數呈陽性表現[3]。非酸性GERD是指胃內容物反流至食管，只導致食管PH值的微小變化或膽汁反流存在。有文獻報道[4]，非酸性GERD和酸性GERD的病理生理機制並無太大差別，主要是短暫性下食管括約肌鬆弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESRs）的存在，只是反流物的性質不同。此文獻特別指出：非酸性反流也可同時引起食管內和食管外症狀，雖然其機制尚不清楚，但是非酸性反流與症狀感知和PH值之間的關係目前已知[5]。如果用一元論來解釋，問題將變得非常簡單，因為不管是食管下段括約肌還是胃、十二指腸和膽囊都是迷走神經的效應靶器官，迷走神經的調節障礙使每個效應靶器官都有可能出現病理改變（消化功能增強？）。
　　啟發四：為甚麼小兒的胃食管反流病發病率高？研究表明，在兒科患者中，慢性咽喉氣管疾病至少59％與病理性胃食管反流病有關[1,6]。除去吸菸、飲酒、暴食、藥物、幽門螺旋桿菌感染、夜生活導致的起居失常等原因，我們認為最為合理的解釋就是因為在嬰幼兒時期機體的神經系統發育不完善，從而導致病理性反流的發生。
　　四、 臨床證據
　　周xx，女性，主因反食45年，胸悶痛35年，間斷咽部發緊8年入院。此患者還伴有明顯心律不齊和室性早博。按現行觀點來看，屬於伴有食管外症狀的典型GERD病例，在我院確診為胃食管反流病後給予食管下段微量射頻治療，治療後反食、胸悶痛及咽部發緊等現象明顯好轉，心律不齊和室性早博也顯著改善。眾所周知，正常情況下心臟自主神經的自動調節是在交感神經和迷走神經共同相互作用中達到平衡的，任何外來因素打亂這種平衡，心臟將表現出各種心律失常。對於本患者，我們的解釋是：作用於食管下段的射頻熱能刺激了迷走神經的食管支，反射性調節支配心臟的迷走神經心支和喉上神經，使原本“失衡”的心臟、喉肌調節趨於平衡。
　　患者張xx，男性，主因反覆喘憋發作4年入院，經詳細詢問病史，患者訴偶有反酸燒心，常有納差。此患者經食管下段微量射頻及長期口服解痙、平喘、抑酸藥物等治療後反覆憋喘現象仍然存在。我們同時監測了患者24小時食管PH值和動態心電情況，通過心率變異性（HRV）瞭解患者自主神經系統功能。結果顯示，患者迷走神經張力和交感神經張力均有明顯升高，更重要的是，通過24小時食管PH值和心電變化情況對照，我們發現，在出現酸反流的同時出現心率的減慢。這種現象似乎更能說明所有的始動因素都來源於迷走神經。
　　交感神經與副交感神經對同一器官的作用既是相互拮抗又是相互統一的。正常情況下，當機體處於安靜或睡眠狀態時，副交感神經的活動增強，交感神經受到抑制，因而出現心跳減慢、血壓下降、支氣管收縮（哮喘？）、瞳孔縮小、消化活動增強（反酸、反食、膽汁反流？）等現象。不管是副交感神經活動的增強還是交感神經活動的減弱，都將打破這種平衡，進而出現病理改變。在既往的研究中，自主神經對胃食管反流病的影響也有報道，比如：內臟高敏感、腸神經系統、迷走-迷走反射、腦-腸軸等[7]。但都是作為發病機制中最後討論的神經系統的一部分一帶而過。
　　關於此類患者的診斷和治療，HRV是無創性評估自主神經活動的新手段，是獨立評價自主神經活動的常用定量指標。在除外原發性哮喘、胃潰瘍、食管炎以及過敏性哮喘的前提下，同時監測患者24小時食管PH值和動態心電情況，通過HRV評估可篩選出自主神經功能異常人群，再將之與食管PH值對照，將有助於迷走神經功能紊亂症候群（VDS）的診斷。
　　交感和副交感神經的活動是在腦的高級中樞，特別是在大腦邊緣葉和下丘腦的調控下進行的。曾有文獻報道如下迷走神經治療方式：抗膽鹼能藥物口服、體表理療刺激、迷走神經刺激術或植入式迷走神經刺激發生器。但效果均有限，而且會有伴隨的不良反應：聲音嘶啞37％、咽喉疼痛11％、咳嗽7％、氣喘6％、感覺異常6％、肌肉疼痛6％。新近更有學者提出，還有比交感神經和副交感神經更為高級的自主神經系統，是哺乳動物所特有的社會神經系統[8]。
　　綜上所述，部分胃食管反流病患者反覆發作的原因可能是由於迷走神經功能紊亂所引起，但目前缺乏對迷走神經的有效調節手段，主要的治療方式可能還需要回歸機體自身調節。