膽囊癌的預防

　　自1777年deStoll首次描述膽囊癌以來，如何提高膽囊癌的診斷水平和治療效果一直是外科醫師所面臨的挑戰。在世界各地，原發性膽囊癌（primary carcinoma of gallbladder）的發病率地區差異較大，報道在1/100000～27/100000之間，不同性別之間發病率差異較大，女性發病率是男性的3～4倍,年齡差異也較大，其多發生於老年女性病人，發病高峰年齡在60歲左右。
　　原發性膽囊癌作為最常見的膽道惡性腫瘤，在消化道惡性腫瘤的發病率佔第5位。膽囊癌早期常無特異性臨床症狀，易與膽囊結石或膽囊炎等膽囊良性病變相混淆，因此早期診斷率低。臨床上能確診的膽囊癌大多屬中晚期，許多患者失去了手術機會。由於膽囊癌惡性程度較高，即使能進行根治性手術，進展期膽囊癌術後5年生存率僅2-3％，因此總體預後較差。
　　如何提高膽囊癌的療效是外科醫師努力的方向，病因預防以降低發生率，易感人群的定期篩查，做到早診斷、早治療是重中之重。目前，膽囊癌病因尚不明確，但研究發現膽囊炎、膽囊結石、膽囊息肉等良性疾病及先天性胰膽管合流異常等同膽囊癌的發生關係密切，人們推測這些膽囊良性病變可能通過一定的病理生理過程而逐漸演變成膽囊癌癌前病變，進而發展成為膽囊癌。膽囊粘膜的不典型增生和膽囊腺瘤是目前公認的膽囊癌癌前病變。因此，正確認識膽囊的良性疾病，重視膽囊癌癌前病變，把握合理的手術時機是降低膽囊癌發病率，提高早期診斷率，改善膽囊癌病人預後的關鍵。
　　一、膽囊癌的高危因素
　　1、膽囊結石與膽囊癌
　　膽囊癌發生的原因目前還不清楚。20 世紀30 年代，Graham 發現69％-100％膽囊癌病人有膽囊結石，4.5％-14.0％膽囊結石病人發生膽囊癌的現象，提出膽囊結石與膽囊癌相關。以後大量研究發現膽囊癌與膽囊結石共存，許多學者因而認為膽囊結石可誘發癌變。國外研究報道80％-90％的膽囊癌病人合併膽囊結石，國內的研究表明 20％～82.6％的膽囊癌病人合併有膽囊結石。1997年全國統計31組膽囊癌共2300例病人中，膽囊癌同時伴有膽囊結石的發生率自31％至89％不等。Nervi 等應用Logistic 迴歸模式計算出膽囊結石病人的膽囊癌發生率約比無結石者高出7倍。
　　一個世紀以來，國內外學者對膽囊結石致膽囊癌的原因作了很多研究，認為膽囊結石持續刺激引起膽囊粘膜的腸上皮化生和鱗狀上皮化生，繼而發展成癌。依據是組織病理學檢查常見膽囊癌癌旁組織呈慢性炎症改變，部分上皮呈不典型增生或腸上皮化生等癌前病變，因而推測結石的機械性刺激和膽囊慢性炎症，使膽囊粘膜反覆損傷,再生和修復，在此長期的過程中出現上皮異化，進而導致癌變。另有部分學者研究發現，膽囊癌合併膽囊結石的患者多有膽囊炎長期反覆發作的病史，認為膽囊結石導致的膽囊炎使膽囊壁變厚, 失去了正常彈性，粘膜層有不同程度的破壞, 囊壁纖維化和點片狀鈣化，進一步可發展致整個膽囊壁增厚和變硬, 形成膽囊瓷化，瓷化膽囊的粘膜則通過不典型增生進而演變為癌。
　　石景森等報道對379例膽石病及膽囊炎切除的標本病理形態進行研究: 粘膜單純增生79.68％, 不典型增生16.89％, 原位癌1.32％, 浸潤癌2.11％。他們發現:各型單純增生存在於膽石病或膽囊炎的粘膜，在單純增生的背景上出現不典型增生和癌，原位癌伴存有各級不典型增生，同時浸潤癌伴有原位癌和重度不典型增生。單純增生、不典型增生、原位癌及浸潤癌病人平均年齡顯示有遞增的規律。因而認為膽囊癌的形成是通過單純增生、不典型增生、原位癌一系列變化，最後形成浸潤癌。國外Albores-Saavedra 等有類似的報道，他們總結200例膽石病或膽囊炎手術標本中, 83％有上皮增生, 13.5％為非典型增生, 3.5％為原位癌。他們推測膽石症或膽囊炎出現的一系列粘膜細胞病理改變：增生、不典型增生和原位癌，指出這些病理變化發展過程是由少數增生髮展為不典型增生，進而發展為原位癌，大多數原位癌發展為浸潤癌。他們推測不典型增生髮展為原位癌以及進一步發展為浸潤癌，大約需要5～10 年的時間。
　　膽囊結石的大小、數量和性質同其致癌性有關。隨著結石大小數量的增加，患膽囊癌的風險也增大。膽結石的成分和致突變性仍然沒有確定的結論。有報道提示，與膽囊癌並存的結石種類中82％～90％為膽固醇結石，膽色素結石僅為7％～15％。蔣兆彥等報道,上海資料顯示，膽囊癌病人的膽囊結石趨於多個，體積較大且較重。膽囊癌病人結石平均重量明顯高於膽石症病人。多數學者認為膽囊癌高危因素中膽石與膽囊的關係特點：結石直徑>3cm，膽囊內充滿結石。
　　近年來，在膽囊結石致膽囊癌過程中細菌作用機制越來越為人們重視。膽囊結石刺激膽囊粘膜導致損傷，影響其機械收縮和排空功能。反覆的膽囊慢性炎症與長時間微生物感染，在此基礎上繼而發生膽囊粘膜化生，經過不典型增生、原位癌的途徑，最後發展為浸潤性癌，其中感染是重要的危險因素。機理是膽道梗阻和感染可使膽汁酸轉化成更活躍的致癌物質，如去氧膽酸和膽石酸等。把膽酸、去氧膽酸和甲基膽蒽製成的丸劑植入貓的膽囊可誘發膽囊癌。研究發現傷寒桿菌、膽螺桿菌等是膽囊結石通過細菌感染的病理機制誘發膽囊癌的主要微生物。
　　Mirizzi綜合徵是膽囊結石的一種少見的併發症，指因膽囊頸或膽囊管結石嵌頓或其繼發炎症引起肝總管狹窄、梗阻,伴反覆發作的膽道炎症及梗阻等表現, 約佔整個膽囊切除術患者的0.7％～1.4％。Claudio等研究了膽囊癌與Mirizzi 綜合徵兩者之間的相關性, Mirizzi綜合徵中膽囊癌發生率為27.8％, 而同期對照組膽囊切除術標本中膽囊癌發生率僅為2％,表明Mirizzi綜合徵與膽囊癌密切相關。國內夏醫君等一組資料中, Mirizzi綜合徵組病例切除膽囊標本中膽囊癌發生率為17.6％,而對照組普通膽囊標本中膽囊癌發生率僅為1.48％。Mirizzi綜合徵組病例膽囊粘膜病變研究結果發現上皮化生, 特別是與膽囊癌組織發生關係密切的腸上皮化生明顯增高, 而且癌旁組織均出現化生。這些資料提示, Mirizzi 綜合徵患者發生膽囊癌的危險性明顯增大,原因可能是Mirizzi綜合徵包含了類似膽囊結石引起膽囊粘膜損害致膽囊癌的所有病理變化過程，包括引起膽囊粘膜持續性損害，反覆膽囊炎發作導致膽囊壁潰瘍和纖維化等,引起膽囊粘膜上皮單純增生到至不典型增生和腸上皮化生,癌變, 同時腸道逆行細菌感染導致膽汁中膽酸等化學成分的改變而出現化學性致癌物。由此可見，膽囊癌發病過程中Mirizzi 綜合徵這一高危因素不容忽視。
　　研究還發現，膽囊結石病的家族史與膽囊癌具有相關性。膽石病家族史明顯增加膽囊癌發病的危險性，其中家族中女性發生膽囊癌的危險性明顯高於男性，這與女性發生膽石病危險性增加相一致，這些研究進一步支持膽囊結石為膽囊癌的發病因素。研究還發現膽囊結石和膽道系統癌變存在共同易感基因。ATP 結合盒（ATP binding cassette, ABC）G5 和G8 是肝臟膽小管側膜膽固醇轉運蛋白，具有促進膽汁分泌膽固醇的作用，該基因多態性易致膽石病發生。Xu 等通過一組上海市膽石病人與膽囊癌病人的病例對照研究，發現ABCG8 基因rs11887534（D19H）多態性的CG基因型攜帶者具有較高膽石病與膽囊癌發生危險度。同樣研究發現存在於國外人群研究中。膽囊癌與膽囊結石的共同易感基因表明膽囊結石對膽囊癌發病具有相關性。其他一些研究發現與炎症、激素、脂類代謝、胰島素敏感性等相關的一些基因多態性攜帶者將增加膽石病發生的危險度，同時也增加膽囊癌的危險度。
　　總之，目前,無論是臨床報道還是實驗研究，均顯示膽囊結石易致膽囊粘膜增生、繼而化生，最終具有很高的癌變潛在可能性，是最為多見的膽囊癌高危因素。
　　2、膽囊炎與膽囊癌
　　Piehler等發現40％～50％的膽囊癌患者有慢性膽囊炎發作病史, 因而認為膽囊炎是膽囊癌一個很重要的誘因。細菌感染不是膽囊炎的常見病因，很多膽囊炎伴有膽囊結石，因而有結石的慢性膽囊炎同樣是膽囊癌的高危因素。無結石的慢性膽囊炎的囊壁因炎症反覆發作，可發生增厚或變薄, 逐漸失去正常彈性, 發展為纖維化、點片狀鈣化, 粘膜層有不同程度的破壞、增生,進一步可發展為整個膽囊壁增厚、變硬, 形成瓷樣膽囊。瓷樣膽囊粘膜則通過不典型增生逐步演變為癌，有很高的癌變風險性。
　　黃色肉芽腫性膽囊炎是一種少見的特殊類型的膽囊炎性疾病，在膽囊壁內形成黃色斑塊或蠟樣質樣的肉芽腫為本病特徵。黃色肉芽腫性膽囊炎的發病機制是由於炎症和阻塞的共同作用使膽囊壁Rokitansky-Aschof竇的粘膜發生潰瘍或破裂，膽汁滲入膽囊壁內，致囊壁的單核巨噬細胞浸潤並增生。膽汁中的脂質和膽固醇被單核巨噬細胞吞噬而形成泡沫細胞和多核鉅細胞，並聚集形成肉芽腫性病變。 黃色肉芽腫性膽囊炎和膽囊癌都是膽囊炎發展而來，二者關係密切，而且臨床上常常難以區分。
　　3、膽囊息肉樣病變與膽囊癌
　　膽囊息肉樣病變( polypoid lesion of gallbladder, PLG) 不是單一的疾病，泛指膽囊粘膜侷限性隆起或向膽囊腔內突出的一類病變，常由B超發現，在病理上有良性息肉和惡性息肉之分。膽囊癌的早期，在影像診斷上可能有息肉樣表現，但在病理上不應歸於膽囊息肉樣病變範疇。良性息肉樣病變可分為上皮樣腫瘤，以腺瘤為主；間質腫瘤，包括纖維瘤、脂肪瘤、血管瘤等；或假瘤，包括膽固醇性息肉、炎性息肉、膽囊腺肌症腺等。本章主要討論膽囊良性息肉與膽囊癌關係。
　　膽囊腫瘤性息肉病變以腺瘤為主。Kozuka 等複習了1605例膽囊疾病患者的組織學資料，發現7例腺瘤有癌變，79例浸潤性癌，他們認為所有的原位癌和19％的浸潤癌內存在有腺瘤成分，進一步證實腺癌由腺瘤轉變而來，支持證據：（1）組織學上存在腺瘤向腺癌移行；（2）腺瘤惡變標本檢查中都有腺瘤的組織成分；（3）膽囊癌中常見腺瘤組織；（4）腺瘤增大伴隨癌變發生率升高；（5）病人的平均年齡按腺瘤、原位癌、浸潤癌遞增。一些基礎研究也揭示腺瘤惡變可能，Lenriot等研究發現，表示細胞異型性的指標和 DNA 含量從正常膽囊上皮-單純腺瘤-腺瘤惡變-原發性膽囊腺癌中逐漸增加並存在著差異。隨著腺瘤增生程度的加重，DNA 異倍體比例增加，細胞增殖分裂能力增強，因此具有更大的惡變傾向。在對膽囊息肉的凝集性受體、性激素受體、C-erbB-2蛋白表達、癌胚抗原等的實驗研究中亦發現其與腫瘤之間密切相關。目前學者對於膽囊息肉樣病變的認識已趨於一致, 認為膽囊腺瘤性息肉是潛在的癌前病變, 與膽囊癌的發生密切相關。
　　非腫瘤性息肉中以膽固醇息肉多見, 其次為炎症性息肉、腺瘤樣增生及腺肌瘤等。膽固醇性息肉的特點是多發性小息肉，而腫瘤性息肉往往為單個病變。膽固醇性息肉病理特點是質脆蒂細,易與粘膜分離, 不伴有腸化生及不典型增生, 也不含其它基質成分, 即使伴炎症也很輕微, 迄今未見癌變報道。膽囊炎症性息肉亦比較多見，病因為炎症刺激所致的肉芽腫,不是真正的息肉，表現為單發或多發的廣基性結節。其成分為毛細血管、成纖維細胞及慢性炎症細胞, 息肉周圍的膽囊壁有明顯炎症,迄今為止，膽囊炎症性息肉也無癌變報道。
　　膽囊腺肌增生症以膽囊腺體和平滑肌的增生為特徵而得名,其增生的腺體突入肌層甚至達漿膜下, 稱羅-阿( Rokitansky-Aschoff) 竇，是一種非炎性、非腫瘤性疾患。膽囊粘膜增生面積增大, 肌肉增生使膽囊壁增厚，加之膽囊壁神經纖維異常增生，使羅-阿竇中常淤積膽汁, 繼發炎症形成結石，因此膽囊腺肌增生症常與膽囊結石、膽囊炎並存, 並因膽囊炎的症狀而就診。臨床上按病變在膽囊壁的分佈, 分為瀰漫型、節段型和侷限型。本病在B超、CT和MRI等影像學診斷上具有特徵性的表現，診斷不難。以往認為腺肌增生症不會惡變, 自1981年Nakafuli 報道1例發生在膽囊腺肌增生症的癌腫後, 近年來陸續有惡變的報道，目前多數學者認為膽囊腺肌增生症是膽囊癌的癌前期病變。
　　4、胰膽管合流異常與膽囊癌
　　胰膽管合流異常(anomalous junction of the pancreaticobiliary duct, AJPBD)指在解剖學上胰膽管共同通道在十二指腸壁外匯合,造成共同通道過長,使Oddi括約肌不能控制整個合流部，而發生膽汁、胰液互相逆流，引起膽道及胰腺的一系列疾病。臨床上常將AJPBD分為伴有膽管擴張症和不伴有膽管擴張症兩大類, 其中膽管擴張者約佔80％, 因症狀、體徵較明顯，易於發現。臨床上AJPBD分型方式有多種，比較簡單的一種是根據匯合方式分型，胰管合流入膽管的稱為P-B型；膽管合流入胰管的稱為B-P型；及其他複雜型。
　　AJPBD自1969年由Babbit首次提出以來, 隨著解剖學、影像學的發展,發現它與膽囊癌關係密切。Kimura報告65例胰膽管合流異常, 16例合併膽囊癌，其中膽總管無擴張的胰膽管合流異常的膽囊癌11例。Aoki等對569例胰膽管合流異常患者進行研究,發現93例併發膽囊癌,在93例膽囊癌患者中34例不伴有膽總管擴張。Nagai等發現無膽管囊性擴張的胰膽管合流異常的膽囊癌發生率高於膽管癌的發病率。基於對大量AJPBD 病人的流行病學研究，許多學者提出了AJPBD是膽囊癌發生的重要危險因素。
　　AJPBD致使膽囊、膽管癌變的機制主要有:（1）胰液逆流學說。AJPBD患者由於Oddi括約肌不能控制整個合流部，胰液逆流入膽管, 在膽汁作用下，胰消化酶原被激活,激活的消化酶對膽管粘膜反覆刺激、損傷造成粘膜慢性炎症和組織化生、增生,最終發生癌變。（2）膽汁中的致突變物質致癌學說。在反流胰液或膽汁作用下，胰液中的磷脂酶A2可以使膽汁中的卵磷脂水解產生溶血卵磷脂（LysoPC）和脂肪酸。溶血卵磷脂對膽管上皮具有很強的細胞毒性作用，反覆損傷，最終致膽管粘膜損傷、癌變。（3）膽汁酸致癌學說。AJPBD患者膽汁中次級膽酸和自由膽酸濃度增高, 具有潛在致癌作用，並且這種促癌活性是通過前列腺素E2和環氧合酶-2途徑實現的。在分子生物學方面，AJPBD致膽道癌變的機制研究也取得了巨大進展。Ichikawa 等研究發現，在AJPBD 膽囊癌病人中，非癌的膽囊黏膜組織出現bcl-2 的表達和端粒酶活性的改變，而p53、Ki-67 或k-ras 基因沒有出現異常，他們認為bcl-2 以及端粒酶活性改變是AJPBD 致癌作用的早期因素。Tanno等研究發現, 63％ AJPBD患者伴有膽囊黏膜上皮過度增生, 在過度增生的膽囊黏膜上Ki-67表達上調, 伴有K-ras突變。Tsuchida等發現, 在AJPBD膽囊中存在COX-2表達, 並且與VEGF相關； 研究還發現COX-2抑制劑美洛昔芬能夠抑制AJPBD動物模型中的膽囊癌變。
　　5．膽囊癌的其他高危因素
　　膽囊癌是膽道系統常見的惡性腫瘤，流行病學調查顯示不同地區和不同人種不同性別的人群發病率有較大差異，1999年中華醫學會外科學分會膽道外科學組進行了一次全國回顧性膽囊癌臨床流行病學調查，結果顯示：我國膽囊癌病人以老年女性為主，在我國西北和東北地區發病比長江以南地區高。農村比城市發病率高，合併膽囊結石者膽囊癌的發病率高，此外肥胖或沙門菌感染也是膽囊癌的致病危險因素。
　　近年來分子生物學研究發現一些基因或生物大分子，如c-myc，Bcl-2，p53，p16，survivin等，同膽囊癌的發生、發展、或轉移有關，提示遺傳因素可能在膽囊癌發病過程中起到一定作用，但迄今為止，這些研究給膽囊癌的早期診斷、治療或預後還沒有起到指導性作用。
　　二、膽囊良性疾病的早期手術
　　原發性膽囊癌是一種惡性程度高、預後差的惡性腫瘤，即使能進行根治性手術，進展期膽囊癌術後效果差，因此，去除膽囊癌病因，早期發現，早期治療是提高療效的關鍵。針對易患膽囊癌的高危人群，積極處理良性膽囊疾患，切除膽囊，去除膽囊癌發病場所可能是降低膽囊癌發病率，提高膽囊癌療效的重要途徑。
　　目前大多數學者認為膽囊炎、膽囊結石病人手術指徵為：（1）膽囊結石伴慢性膽囊炎反覆發作，病程>5 年者；（2）B超、CT、MRI提示膽囊壁增厚或萎縮；瓷器樣膽囊或膽囊壁鈣化；（3）膽囊頸部嵌頓結石或Mirizzi 綜合徵者；（4）膽囊結石合併異常胰膽管合流異常；（5）對於無症狀的膽囊結石，直徑大於2.0cm 或多髮結石，充滿型結石者。上述作為膽囊結石的手術指徵，解決結石病的同時去除了膽囊癌發生的高危因素。我們認為，對一些其他高危因素的病人，如50歲以上的女性，或高發地區，有家族遺傳性膽囊結石或膽囊癌病史，從事高危職業，應適當放寬手術指徵。對於極高危因素如Mirizzi 綜合徵、膽囊壁增厚或萎縮、 黃色肉芽腫性膽囊炎、瓷器樣膽囊的病人，在接受手術時，膽囊標本需做快速冰凍切片檢查，以免漏診已經發生的膽囊癌，做到及時處理意外膽囊癌。
　　膽囊息肉樣病變的手術指徵。由於炎性膽囊息肉、膽固醇息肉無癌變傾向, 只有部分其他類型息肉是早期膽囊癌或癌前病變, 這就需要從膽囊息肉樣病變中將易致膽囊癌的病變識別出來，以便儘早切除。同時又儘量減少切除無癌變傾向的膽囊。大多數學者認為以下幾條是膽囊息肉樣病變的手術指徵: （1）單發病變；病人年齡超過50歲；（2）息肉直徑>10mm或廣基息肉；（3）合併膽囊其它疾病，如有結石、膽囊炎或膽囊壁增厚等膽囊癌高危因素；（4）膽囊腺肌症合併有膽囊結石或者懷疑惡變者。膽囊息肉手術方式手術是單純膽囊切除術，目的是去除膽囊病變同時預防和治療膽囊癌，在手術中應配合冰凍病理切片檢查，預防遺漏早期膽囊癌，對早期膽囊癌，應按膽囊癌手術原則s處理。對直徑<10mm PLG也不能放鬆警惕，必須定期隨訪。對於PLG 的治療，我們強調既不能為了預防膽囊癌而盲目擴大手術的適應證，又要防止發生癌變而錯失手術良機。
　　胰膽管合流異常膽囊癌發病率遠較正常人高。因此，術前MRCP,ERCP、經皮經肝穿刺膽道造影（PTC）或術中膽道造影如果發現胰膽管合流異常時，手術中在處理其他膽胰疾病的同時要仔細檢查膽囊，如果發現膽囊有可疑病變應考慮膽囊切除。對胰膽管合流異常所致的膽總管囊性擴張病人的行膽道系統重建手術時應同時切除膽囊。AJPBD不伴膽總管擴張的病人，因其膽囊癌變發生率較高，我們主張作預防性膽囊切除以預防膽囊癌的發生。
　　目前，膽囊癌的外科治療效果不佳，因此去除病因、預防膽囊癌的發生是關鍵。而在去除膽囊癌病因方面，正確認識膽囊良性疾病與膽囊癌的關係，重視和處理高危因素，積極處理膽囊癌癌前病變，把握合理的手術時機處理膽囊良性病變，切除膽囊，去除膽囊癌發病場所，是降低膽囊癌發病率，改善膽囊癌病人預後的重中之重。我們同時強調，決不能為了預防膽囊癌而盲目擴大膽囊切除手術適應症