背景介紹
胰腺癌是消化系統中侵襲性最高的惡性腫瘤，以導管腺癌為主。雖然和其它腫瘤相比，胰腺癌發病率較低，但由於其極低的5年生存率（小於5％），使胰腺癌成為癌症相關死亡因素的第四大主因。長期以來，依據形態學進行病理學診斷一直是胰腺癌診斷的金標準，但由於腫瘤在分子水平上具有高度異質性，傳統的病理形態學診斷隨著國、內外分子診斷技術的發展逐漸不能滿足胰腺癌研究的發展需求。因此，在原有的病理組織學診斷的基礎上深入發展胰腺癌的分子分型對胰腺癌的診斷、預後及治療都有著十分重要的意義。
研究進展
腫瘤的分子分型最早由美國國立癌症研究所於1999年提出，是通過綜合的分子分析技術為腫瘤分類從形態學轉向以分子特徵為基礎的腫瘤分類體系。隨著這一觀點的提出，以DNA、RNA及蛋白分子水平在不同腫瘤中表達差異的分子分型研究得到廣泛開展。近年來，由於胰腺癌遺傳學研究的不斷深入，高通量測序技術的不斷完善，胰腺癌的分子分型的研究同樣得到了不斷髮展；大量關於胰腺癌基因組測序的綜合研究及胰腺癌遺傳異常的報道在國外權威科學雜誌發表。最具代表性的是2008年美國《Science》雜誌報道了Jones教授及其團隊通過聚合酶鏈式反應擴增技術（polymerase chain reaction amplification）及桑格測序技術（Sanger sequencing）檢測了24例胰腺導管腺癌的外顯子，並在另外的90例胰腺癌樣本中進行了外顯子測序驗證。該研究發現，平均每例胰腺癌樣本中發生了48個非沉默突變（nonsilent mutation），而這些突變涉及12條核心信號通路。在這些突變中包括了後來公認的胰腺癌四大“驅動”基因：癌基因KRAS，抑癌基因TP53、CDKN2A /p16及SMAD4。其中KRAS在胰腺癌的突變率大於95％，CDKN2A /p16, and SMAD4突變率大於90％，TP53為50％-75％，SMAD4則為55％，故又稱作4大“高頻驅動基因（high-frequency driver genes）”。除此以外，另外7個低頻驅動基因（low-frequency driver genes）：SMARC4A、CDH1、EPHA3、FBXW7、EGFR、IDH1以及NF1也參與構成了胰腺癌的一個基因“地形圖”。這一“地形圖”對胰腺癌的診斷、預後判斷以及個體化治療有著極其重要的意義。
臨床意義
目前認為：KRAS基因突變是胰腺癌發生的最早期基因改變證據；SMAD4/DPC4的缺失對其手術切除後的預後密切相關；DPC4表達缺失的病人預後較差，並且DPC4蛋白的免疫標記能協助診斷胰腺癌轉移灶（如卵巢）來自於胰腺而不是卵巢的原發癌。另外，與SMAD4/DPC4突變不同，單獨的TP53或CDKN2A /p16的突變並不能預測胰腺癌患者的生存，但與KRAS一樣是胰腺癌發生的重要原因。而且根據各基因突變的情況，能夠間接反映從胰腺癌前期病變到胰腺癌的演變進展：胰腺上皮樣瘤變（Pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）作為重要的胰腺癌前期病變，分為3級（PanIN-1至PanIN-3）。PanIN-1中KRAS突變發生率約為45％；CDKN2A/p16失活性突變發生在PanIN-2，而TP53、SMAD4/DPC4及BRCA2突變常見於PanIN-3。基因改變能間接反映胰腺癌的侵襲性和進展情況，胰腺癌因此被認為是基因病變不斷積累的結果。一項針對胰腺癌發病家系的研究證實了這一觀點，發現隨著KRAS、CDKN2A/ p16、GNAS、TP53及 SMAD4突變的不斷積累，非侵襲性癌前病變逐漸增多，並進展為胰腺癌的爆發。同時目前最大規模的一項胰腺癌病人屍檢報告（76例）證實約70％的患者存在廣泛轉移，而這70％的胰腺癌患者中SMAD4基因存在失活性突變，說明SMAD4的潛在改變與胰腺癌的進展和轉移密切相關。因此不同基因突變在胰腺癌進展中發揮不同作用，且與進展分期慼慼相關，據此識別胰腺癌的基因突變為胰腺癌的個體化提供了潛在的治療靶點：比如確認存在BRCA2或PALB2突變的胰腺癌患者能優先接受PARP抑制劑或DNA交聯劑從而控制病情。
總而言之，深入探索胰腺癌相關的基因組學，蛋白組學，代謝組學分析，構建胰腺癌完整的分子分型模式，並聯合詳細的病理組織學檢查，對於胰腺癌的異質性、分期診斷及預後判斷，以及個體化治療提供了重要依據。將對不同個體的腫瘤或同一個體腫瘤的不同階段採取不同的治療策略，合理調整療效，減少無效治療，最終達到延長患者生存期和改善生活質量的目的。
