腫瘤侵犯氣管該怎麼辦？

　　原發性氣管腫瘤或氣管周圍腫瘤（肺癌，食道癌等）侵犯氣管導致呼吸道阻塞，既往被視為胸外科的絕症，主要原因是目前臨床上沒有好的氣管替代品。
　　你也許會覺得很奇怪，現代科技已經成功製備了大血管，骨關節，甚至心臟瓣膜替代品，小小的氣管不過是個通氣管路，應該易如反掌。事實是早在19 世紀，人類就開始了氣管外科方面的實驗和臨床研究，然而直到今天，臨床上尚無廣泛接受的可靠的氣管替代品，緩慢的再上皮化和再血管化是氣管替代品急需解決的技術難題。由於氣管管腔與外界相通，是一個有菌的環境，具備良好生物相容性的氣管替代品在促進正常氣管組織長入再生的同時，也將成為細菌生長的溫床。細菌的生長一方面會刺激肉芽組織的增生堵塞氣管管腔，另一方面會進一步向下侵襲肺組織引起反覆發作的致命的肺炎。完整的上皮組織可以阻止細菌的侵犯，控制肉芽組織的過度增生，並且協助排痰，防止氣管阻塞及減少肺炎發生率。前期研究表明快速再血管化是氣管替代品快速再上皮化的前提條件，正常氣管組織正是依賴於粘膜下層豐富的毛細血管網，保證代謝旺盛的上皮細胞的更新換代以維持上皮的完整性。解剖學上氣管血供較為特殊，沒有較粗大的營養動靜脈，而是依靠來源於甲狀腺上、下動脈和主動脈的細小分支在氣管環膜交界處外側形成組織節鏈，再以分節形式進入氣管形成細小的毛細血管網。氣管替代手術中外側的組織節鏈極易遭到破壞，氣管替代品的血供重建依靠從正常氣管組織中沿兩個吻合口斷端毛細血管網的長入，前期實驗表明該長入過程十分緩慢，且有長度侷限（一般不超過1 公分）。動物實驗中，即使將氣管切除一小段後即刻重新吻合，理論上最好的氣管替代品，當長度超過2 公分後其中間部分出現缺血壞死。鑑於上述原因，臨床氣管外科手術仍然以受累氣管部分切除，氣管端端吻合為主。其切除範圍成人不能超出6 公分，小兒不能超出氣管總長度的三分之一。氣管外科鼻祖Belsey 指出“氣管替代品的解決意味著外科拓荒時代的結束”，成功跨越貌似不可調和的生物學矛盾，並將大大促進食道，尿道等同類外露型替代品的研發。
　　組織工程概念的提出為氣管替代品的研發提出了新思路。其基本方法是在可降解的支架材料上接種受體自體細胞，體外三維培養後，構建有活性的組織器官替代品。作為一種結合材料科學，分子生物學，細胞學，工程學的多學科交叉高科技技術，組織工程學的研究近些年獲得了高速的發展，涉及幾乎所有外科領域，代表著醫學發展的方向。2008 年西班牙巴塞羅那Dr. Macchiarini 報道了世界首例“組織工程化氣管”臨床應用引起了極大的轟動。該小組利用同種異體氣管脫細胞基質為支架材料，接種患者自體的纖毛柱狀上皮細胞和軟骨細胞，經過體外生物反應器培養後，植入替代患者4公分長度的左總支氣管獲得成功。該實驗驗證了組織工程化氣管的可行性，並證明氣管脫細胞基質在生物相容性及強度和柔軟性方面都是最好的組織工程化氣管支架材料。然而由於實驗組無法提供證據表明體外接種的細胞在氣管再生中起到的作用，該例手術是真正的組織工程化氣管替代還是單純的脫細胞氣管移植尚存在爭議，如果是後者，可以預見其大規模臨床應用中將遇到與其它替代品同樣的問題。
　　事實上緩慢的再血管化也是阻礙組織工程化組織器官大規模臨床應用的技術難點。傳統的組織工程技術分為體外細胞-支架材料三維培養和體內植入後組織工程化替代品與正常組織相容再生兩個彼此分離的步驟。由於目前的技術尚無法在組織工程化器官內部構建正常組織中的毛細血管網結構，在體外培養過程中整個替代品大多浸泡在培養液中，接種的種子細胞依靠培養液中營養成分的滲透獲得養分。在植入體內時，由於不具備可以與受體的循環系統直接縫合連接的脈管系統，組織工程替代品需要依賴源自周圍正常組織的緩慢再血管化過程獲得最終營養支持，這將直接導致替代品三維結構內部的種子細胞因面臨缺血期而大量壞死，毒害局部再生微環境。緩慢的再血管化使得組織工程活性組織替代品的概念在臨床實踐中很難實現，導致科學界對其基本原理和方法產生懷疑。有研究組提出原位組織工程概念，試圖依賴支架材料的自身誘導作用，促進原位幹細胞的增殖和分化，實現組織重建，被視為一種不得已的折衷方案。組織的再生需要一個相對封閉的微環境及足夠量有活性的種子細胞，不依靠種子細胞的原位再生存在極限。
　　為了解決上述難題，我們提出了“體內生物反應器”概念，其基本設計原理是利用可攜帶式泵系統，在植入的組織工程替代品內部形成持續性營養液灌注，從而將傳統組織工程技術中絕對分離的體外細胞-支架材料培養和體內替代品整和過程有機的結合在一起。前期預實驗中，我們驗證了該設計的三大優點。首先，在傳統的生物反應器設計中，細胞―支架材料複合物浸泡在營養液中，中央部分的種子細胞依靠營養成分的滲透得到營養支持。與之不同，“體內生物反應器”的設計理念中，營養液模擬血流在替代品內部流動，運動產生的層流壓力和滲透壓將可支持的組織厚度由傳統生物反應器靜態培養下的100 微米增加到300 微米。其次，在應用中可以將種子細胞可加入到灌注液中，實現持續性細胞接種。在急症手術中，可先植入支架材料，同時採取適當的組織進行種子細胞分離及體外擴增，再通過“體內生物反應器”定期接種到組織工程替代品內，從而避免患者的長期等待，一期實現臨時功能替代，並逐步增強完善。第三個優點在於可以將各類生長因子加入到灌注液中，通過對灌注液中生長因子的濃度調節實現對局部細胞因子表達的控制，並使多種細胞因子的精確比例組合成為可能。該設計中我們將患者本人當成是其組織工程化組織器官再生過程的生物反應器，最大限度的利用，進而增強局部再生微環境。
　　為規範我國組織工程技術臨床應用研究，衛計委於2009 年6 月頒佈“衛生部辦公廳關於公佈首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄的通知”（衛辦醫政發【2009】84 號），將組織工程化組織移植治療技術列為三類醫療技術進行監管。具體要求大體分為種子細胞和支架材料兩大部分，種子細胞方面需要建立臨床應用級細胞治療實驗室，我們於2009 年底得到醫院支持開始建設臨床級細胞治療實驗室，並作為主要起草單位發佈了實驗室GMP 上海市地方標準。支架材料方面，我們的同種異體和異種（豬）氣管脫細胞基質產品已經成型，完成國家藥監局進行臨床前期檢測。