先天性腎上腺增生症

　　本病是一組常染色體隱性遺傳的先天性疾病，雙親是雜合子，患者則為純合子，以父母近親婚配的子女多見。由於腎上腺皮質激素合成有關酶缺陷，皮質醇合成部分或完全受阻，使下丘腦―垂體的CRH-ACTH分泌增加，導致腎上腺皮質增生。由於這些酶為腎上腺和性腺類固醇合成所必需，因而酶缺乏同時引起腎上腺和性腺類固醇合成障礙，阻滯前的中間化合物增多，阻滯後的類固醇激素減少。目前已知先天性腎上腺皮質增生類型有P450c21 （21-羥化酶），P450cl1 （11-β羥化酶），P450c17 （17α-羥化酶、17,20裂解酶），3β類固醇脫氫酶，P450scc（20，22炭鏈酶和20，22羥化酶缺乏）。不同類型酶缺陷產生不同生化改變和臨床表現。早期診斷、治療甚為重要，特別是P450c21和P450c11缺乏，如診治始於胚胎早期，可阻止雄性化出現，獲得正常發育嬰兒，如出生時未能識別，常導致後來發育異常，嚴重病例則夭折於嬰兒期。
　　21-羥化酶缺陷型為先天性腎上腺皮質增生症中最為常見的類型，約佔總數90％～95％。
　　【臨床分型】
　　重型（失鹽型）、中型（單純男性化型）、輕型（遲髮型）。
　　1、單純男性化型：最為常見，約佔本病總數50％以上，女∶男為2∶1。由於酶缺陷為部分性，因而在高濃度ACTH興奮下，血皮質醇可為正常或近於正常水平，出生時無腎上腺皮質功能不足表現，但有ACTH過高所致皮膚色素沉著。又因皮質醇前體化合物堆積，尤其雄激素增多，致使女性陰蒂肥大，呈女性假兩性畸形；男性性早熟。
　　2、失鹽型；男性化伴失鹽約佔本徵1/3以上，由於P450c21完全缺乏，儘管有高濃度ACTH，血皮質醇仍低於正常，前體化合物孕酮、17-羥孕酮增加，這些激素有明顯排鈉傾向，加之該酶嚴重缺乏，醛固酮合成同時受阻，缺鈉更為嚴重。嬰兒出生後5～15天往往有急性腎上腺皮質功能不足表現，最後導致失鈉、脫水而致循環衰竭，可因高血鉀心臟驟停而死亡。該型雄激素分泌高於單純男性化型，故女性嬰兒外生殖器雄性化較完全，有陰莖和完整尿道，大陰唇完全融合如陰囊，但不能捫及睪丸，可疑病例作染色體分析和血、尿激素測定才能識別。
　　3、遲髮型（或成年發生型）：僅見於女性。因在胚胎期僅有極微量雄激素，不足以使女性外生殖器雄性化，故女性嬰兒出生時完全正常，出生後亦無明顯女性男性化現象。可有正常青春期發育，待生育後出現多毛和月經紊亂，亦可有繼發性閉經、不育，多囊卵巢。主要診斷方法為ACTH興奮試驗，17-羥孕酮明顯升高即可診斷。
　　【臨床表現】
　　1、腎上腺皮質功能減退症狀：可因酶缺陷程度不同，出現不同程度的厭食，噁心，嘔吐，低血糖等症狀，重者出現低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒。由於ACTH增高，有不同程度色素沉著，類似艾迪生病表現，全身皮膚黑，皮膚皺摺處，如手指關節伸面，腋窩，腹股溝，乳暈周圍尤為明顯。血壓一般正常，重型者循環衰竭。
　　2、性分化發育異常：女性表現為男性化，男性表現為性早熟。女性外生殖器的男性化改變稱為“女性假兩性畸形”，陰蒂增大，頻繁勃起，性慾亢進，易有手淫習慣。內生殖器仍為女性型，可有原發或繼發性閉經、不育、多囊卵巢。男性出生後1～2年外生殖器發育加速，3～4歲時陰莖、前列腺如青春期大小，常顯示發育過度，即所謂“早熟性生殖器巨大畸形”，未經治療成年男性，其間質細胞功能、精子生成大多正常，少數患者沒有正常青春期，睪丸體積小，無精子、不育。女性2～3歲即有陰毛、腋毛，到青春期喉結粗，音調低沉，無乳房發育，體毛增多，類似男性。男性3～4歲時陰毛、腋毛生長，體毛增多，有痤瘡。兒童早期生長加速，肌肉發達，肩距寬，皮膚粗糙，比同齡人高大，又由於雄激素的作用使骨骺提前融合（約11～12歲已完全融合），最後身高又低於同齡人，體形粗矮醜陋，最終長成矮小寬肩的小“大力士”體型。
　　3、其它表現：有性格改變，好動，注意力不集中，學習成績差，可能與雄激素過高有關。
　　【實驗室檢查及影像學檢查】
　　1、尿17-酮類固醇（17-KS）為重要檢查，可高達30～50mg/24h，明顯高於正常成年人水平。真性性早熟、真兩性畸形在正常範圍。
　　2、地塞米松抑制試驗：地塞米松2mg，分次口服7天，尿17-酮抑制至正常水平，而腎上腺雄性化腫瘤則不能被抑制。
　　3、尿孕烷三醇明顯增加，孕烷二醇亦有不同程度增加，但剛出生嬰兒孕烷三醇增加不明顯，因為新生兒葡萄糖醛轉換酶活性低，而臨床所測定主要是葡萄糖醛酸結合部分。
　　4、血漿17-羥孕酮、雄烯二酮、睪酮增加，成年女性睪酮可接近男性水平6、93nmol/L （400ng/dl左右），出生後24h的嬰兒，血漿孕酮>63、6nmol/L （2000ng/d1）（正常嬰兒出生後24h，血孕酮下降呈正常水平），但應注意早產兒、應激狀態下的足月胎兒17-羥孕酮可持續升高。
　　5、血皮質醇、尿17-羥皮質類固醇，失鹽型低於正常，單純男性化型在正常範圍，ACTH興奮試驗時反應低於正常，說明儲備功能不足。
　　6、腎上腺髓質激素正常或下降。因腎上腺髓質激素合成過程中，去甲腎上腺素（NE）轉變為腎上腺素（E）需PNMT（苯乙醇胺-N-甲基轉移酶）催化，此酶活性有賴高濃度皮質醇誘導，所以皮質醇產生越少，PNMT就越低，最後導致E合成量少。因而腎上腺髓質水平可間接反應21-羥化酶缺陷病情的嚴重程度。
　　7、血電解質：低鈉、高鉀酸中毒、低血糖，提示腎上腺皮質功能不足。
　　8、血漿腎素活性增高，血醛固酮低或正常。
　　9、核型分析：決定兩性畸形的遺傳性別。
　　10、靜脈腎盂造影、生殖道造影能顯示尿道生殖竇分化狀況以及是否有尿路畸形。
　　11、腎上腺B超或CT：失鹽型與單純男性化型均見腎上腺明顯增大，呈等邊三角形或圓形改變而誤為腫瘤。可較正常大4～10倍，年齡較大病例可見單個或多個結節形成。
　　【診斷和鑑別診斷】
　　臨床可疑病例，糖皮質激素治療能有效改善臨床症狀是最重要的診斷依據，也是失鹽型能存活唯一措施，但為了肯定診斷，還須作一些選擇性檢查。
　　女性先天性腎上腺皮質增生單純男性化型應與下列性徵異常鑑別：1男性假兩性畸形（XY）和XO/XY嵌合型，雖然外生殖器有類似表現，但本病單純男性化型患者核型是XX而予鑑別。2真兩性畸形，外生殖器類似，核型可以是XX，但血雄激素，尿17-酮正常。3非腎上腺源雄激素過多所致女性假兩性畸形，此外還有一些原因不明女性假兩性畸形，往往伴有尿道生殖道畸形，如雙輸尿管、膀胱―腸道瘻，先天性肛門閉鎖和其他畸形。4遲髮型還須與多囊卵巢相鑑別。本病男性患兒需與兒童期雄性化腫瘤和陰毛早現相鑑別。
　　【21-羥化酶缺陷的治療】
　　1、胚胎期的診斷治療：羊膜腔穿刺測定羊水的17－羥孕酮、Δ4雄烯二酮，如增高即可診斷該病。如診斷胎兒是女性先天性腎上腺皮質增生，可在3～10周（最好在6周前）開始治療，一般用地塞米松易通過胎盤，劑量每日 20μg／kg（1~1、5mg/24h），分2～3次口服，直至妊娠末期。此劑量可有效抑制胎兒垂體 ACTH過量分泌，因而阻止胎兒雄性化，阻止大陰唇融合、陰蒂肥大，至今尚未發現對胎兒有不良影響，也無畸形和其他危險。
　　2、出生後治療：出生後仍需繼續治療，目的是糾正新生兒急性腎上腺皮質功能不足，抑制過高ACTH，使中間代謝產物減少，如17-羥孕酮，21去氧皮質醇，繼而使雄激素減少，阻止雄性化，使生長速率減慢，骨骺融合接近正常年齡，儘可能達到正常身高，恢復正常排卵和生育能力。對男性患者治療的目的是阻止假性性早熟和恢復生育能力。
　　3、治療原則：
　　①儘可能早開始治療。
　　②皮質醇或皮質素為首選藥物；強的松和強的松龍雖可採用，但瀦鈉作用弱；地塞米松不適宜於兒童期應用，但成年人可應用。
　　③維持劑量的大小因人而異。
　　④要對家長強調治療的重要性，女性必須終生治療，遇應激時應加大治療劑量，否則可導致致命的腎上腺皮質功能不足危象。
　　4、經典方法（替代性抑制治療）：開始可採用較大劑量醋酸考的松。一週後，腎上腺達最大抑制，尿17-酮和孕三醇排量下降至正常，然後改用氫皮質素至維持量，亦可一開始就予維持量，但獲得完全抑制需較長時間。
　　5、鹽皮質激素的應用：9α氟氫化可的松瀦鈉效價相當於氫化可的松400倍，可作為醛固酮不足替代治療，劑量0、05－0、1mg／24h，口服。氫皮質素結合9α氟氫可的松為最有效治療方案。控制21－羥化酶的最佳激素指標是血17-羥孕酮和Δ4雄烯二酮。結合血漿腎素活性、類固醇激素中間代謝產物（有條件的還可測定血ACTH）、生長曲線、骨齡、青春期發育情況等去調整劑量，一般均能獲得成功。女性患者需終身替代治療，否則可引起繼發性閉經、雄性化症狀男性（單純男性化型）至成年期，已有足夠身高，可以中斷治療，重型（失鹽型）不管是男性或女性均應終身替代治療。
　　急性腎上腺皮質功能減退危象的處理：失鹽型出生後3-15天往往出現急性腎上腺功能減退：厭食，嚴重噁心、嘔吐，酸中毒，循環衰竭。如不及時診斷處理常致夭折。當診斷可疑時應立即收集尿液、血，進一步明確診斷，同時糾正脫水（第一小時予5％葡萄糖鹽水20ml／kg+氫化可的松20mg，iVgtt），如有好轉，繼續補液（劑量為5％葡萄糖鹽水每日60ml／kg），如有酸中毒，用1／6mol乳酸鈉加入補液中滴注。第一小時後未見改善，應予瀦鈉激素DOCA 1-2mg，bid，im或9α氟氫可的松0、1mg，po，待症狀改善後改為維持量。
　　6、其他治療方法：糖皮質激素緩釋製劑、ACTH釋放素（CRH）拮抗劑、抗雄激素藥和芳香化酶抑制劑、阻斷腎上腺源雄激素產生的藥物、促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物和生長激素（GH）治療、基因治療等方法均在進一步研究中。
　　11β-羥化酶缺陷型
　　【臨床表現】：此型少見，約佔先天性腎上腺皮質增生症3％。本型同樣有重型和遲髮型之分。由於去氧皮質酮（DOC）過度分泌、多數有輕度高血壓，少數病人有重度高血壓、低血鉀。可的松替代治療後，高血壓、低血鉀可恢復正常。已知少數患者無高血壓，推測這類酶缺陷為部分性，DOC增加不明顯，被醛固酮分泌減少而抵消。這類病人臨床上易與21-羥化酶缺乏單純男性化型混淆。偶爾有些新生兒有輕度失鹽，隨著年齡增長，DOC逐漸增加，致出現高血壓、低血鉀。女性病人出生時外生殖器雄性化類似21-羥化酶缺陷，唯程度不如後者明顯。遲髮型患者往往在青春期發病，表現為多毛、痤瘡、月經紊亂、不育，可有陰蒂肥大（無大陰唇融合），高血壓可有或無，男性病兒往往難以識別，唯一診斷線索是快速生長和陰毛早現。
　　【診斷和鑑別診斷】：本病除有雄性化外，血中有特徵性去氧皮質醇增加，故尿 17-OHCS顯示增加，小劑量地塞米松治療使17-OHCS恢復正常，血壓得以矯正，則診斷可以確立。尿17-KS和孕三醇能被地塞米松抑制也有助診斷，並可與腎上腺雄性化腫瘤相鑑別，後者尿17-KS不能被地塞米松抑制。
　　【治療】：首選藥物為地塞米松，因該激素不僅無瀦鈉作用，且有輕度排鈉效果。起始用地塞米松0、75mg，q8h，po，以抑制過高ACTH分泌，使中間代謝產物下降至正常，雄激素也隨之下降至正常，血壓正常。為了使高血壓儘早改善，患者應進低鈉飲食。如ACTH很快抑制，DOC分泌隨之減少。由於11-羥化酶缺乏，醛固酮又不能合成，也可致低鈉和低血容量，因此治療也不宜操之過急，如經上述治療血壓仍不能下降至正常，可輔以安替舒通。糖皮質激素劑量調節仍根據中間代謝產物（較為方便的以17-OHCS是否恢復正常作為控制標準）和生長曲線而定。。
　　17α-羥化酶缺陷型
　　【臨床表現】：此型罕見，多數患者在青春期因原發性閉經或青春期延遲而就診。女性至青春期乳房不發育，無腋毛、陰毛，無月經，外陰幼女式、體型瘦高、膚色黝黑。男性（46，XY）由於胚胎期無睪酮，外生殖器似女性或部分男性化，往往作為女性培養。但無子宮、輸卵管，睪丸位於腹股溝或腹腔內。在青春期往往有不同程度高血壓，有的7―8歲即出現高血壓，個別有嚴重高血壓，一般抗高血壓藥難以奏效。低血鉀多見，患者常伴有無力、疲勞、夜尿，甚至麻痺，骨骺融合延遲，停留在青春期。因被極高的皮質酮所代償，無腎上腺皮質功能減退表現。少數不典型病例可示正常血壓，少數示兩性畸形。
　　【診斷和鑑別診斷】：本型特點是高血壓、低血鉀、低腎素，醛固酮可以低、正常或高，臨床上酷似原發性醛固酮增多症。但本徵有下列特點可資鑑別：①高血壓，低血鉀麻痺見於青春期前。②青春期後發現高血壓，低血鉀伴原發性閉經、性幼稚，遺傳性別男性（46，XY）者，表型為女性。原發性醛固酮增多症無性幼稚，發病多介於30～50歲。測血孕酮、皮質酮（化合物B）、DOC增高。尿17-KS、 17-OHCS排洩減低，而TH（四氫）B、TH（四氫）DOC增高。小劑量地塞米松一週後化合物B、DOC可被抑制。此外還須與其它原因男性假兩性畸形或女性性幼稚鑑別：如抗雄激素綜合徵、5α還原酶缺乏、膽固醇斷鏈酶缺陷、3β-羥類固醇脫氫酶缺陷、17-酮類固醇還原酶缺陷、睪丸或卵巢發育不全，這些疾病一般無高血壓、低血鉀，因而不難與本徵鑑別。睪丸發育不全者因缺乏副中腎管抑制因子和雄激素，仍殘存有子宮和輸卵管，1lβ-羥化酶缺陷雖有高血壓，低血鉀，但臨床上表現是女性假兩性畸形，男性假性性早熟，與本徵性幼稚截然不同。
　　【治療】：首選地塞米松。開始劑量，1、5mg／24h，分次口服。待血壓、血鉀恢復正常後，改為0、5～1、0mg／24h。劑量調整還應根據血B、DOC、ACTH水平，使其達到或接近正常水平。劑量不宜過大，當血漿腎素活性-血管緊張素Ⅱ（PRA-ATⅡ）被抑制情況下，如化合物B、DOC突然下降，血醛固酮又未及恢復分泌，使得鹽皮質激素明顯不足而出現低血壓、高血鉀。故開始治療應密切觀察，見有高血鉀傾向，應立即投予9α 氟氫可的松0、1mg/24h，以免因高血鉀引起心律紊亂。此外還須注意因長期治療，劑量過大而引起類庫欣綜合徵。有少數病人生化恢復正常，但血壓未能恢復正常，可合併應用抗高血壓藥。
　　表型和遺傳性別均屬女性者，應同時加用雌激素替代治療，以促使乳房和外生殖器發育，使出現女性體態。同時還可用適量睪酮刺激陰毛生長。如表型女性，而遺傳性別是男性 （46，XY），其治療仍根據社會性別快定，切除腹股溝或腹腔內睪丸，因這些睪丸惡變可能性較大，繼以雌激素替代治療。如有陰蒂肥大，應切除過多部分陰蒂，必要時作陰道成形術。
　　3β-羥類固醇脫氫酶缺陷
　　3β-羥類固醇脫氫酶缺陷甚為少見。酶的缺陷同時累及腎上腺和性腺（卵巢、睪丸），男性胚胎不能分泌足夠睪酮，致使出生時男性化不完全，有尿道下裂、隱睪，甚至男性假兩性畸形。由於高脫氫表雄酮（DHA）產生，並在周圍組織部分轉變成睪酮，女性可有輕度陰蒂肥大，大陰唇融合。嬰兒皮膚黑與原發性腎上腺功能減退、ACTH增高有關。由於鹽皮質激素和糖皮質激素嚴重不足，出生後即有腎上腺皮質功能不足表現：厭食，噁心、嘔吐，失鈉，失水，最後因循環衰竭而死亡，即使及時診斷、治療，多數仍難免夭折於兒童早期。
　　輕型不典型3β-羥類固醇脫氫酶缺陷約佔本病10％～15％。與21-羥化酶缺陷遲髮型類似，出生時無異常發現，發病多見於青春期，女性男性化類似21-羥化酶缺陷，是女性青春期多毛原因之一。由於DHA在周圍組織轉變成睪酮，男性至青春期有足夠男性化，ACTH興奮後， 17-羥，Δ5孕烯醇酮、DHA明顯增加，17-羥，Δ5孕烯醇酮／17羥孕酮，17-羥，Δ5孕烯醇酮／皮質醇比值高於正常，據此而可確診。某些3β-羥類固醇脫氫酶缺陷者，血17-羥孕酮甚高，接近 21-羥化酶缺陷水平，此乃因高濃度17-羥孕烯醇酮在周圍轉變而成。同樣，有明顯女性男性化，致使與21-羥化酶缺乏診斷髮生困難，唯一鑑別依據是17-羥，Δ5孕烯醇酮與17羥孕酮的比值增高。
　　治療仍以糖、鹽皮質激素替代治療。即使及早診斷、治療，大多難免卒於兒童早期。患者有肝功能損害，可能是嚴重型酶缺陷所致，也是造成死亡的原因。少數輕型病例可以存活，男性至青春期有足夠男性化，因DHA可在肝臟轉變成強活性睪酮，女性在青春期有多毛或輕度男性化。如予地塞米松0、5mg，qd，多毛可以改善，出現規則月經。輕型兒童患者治療須十分謹慎，必須作全面內分泌檢查後才能作出決定，因糖皮質激素對兒童生長有明顯的抑制作用。
　　P450scc缺陷（類脂性腎上腺增生）
　　由於20：22炭鏈酶、20-羥化酶或22-羥化酶缺陷，使膽固醇轉變成孕烯醇酮受阻，因而糖、鹽皮質激素及性激素均不能合成，任憑遺傳性別是男或女，出生時外生殖器均為女性或近乎女性。男性患者在腹股溝或腹腔內能找到睪丸。出生後立即出現腎上腺皮質功能減退危象，明顯皮膚色素沉著、厭食，噁心、嘔吐，腹瀉，體重喪失，脫水，尿17-OHCS、17-KS低下。由於缺乏糖皮質激素，免疫功能不全，感染多見，即使立即給予皮質醇和DOCA，亦多夭折於嬰兒期。尸解見腎上腺增大，切面黃色、泡沫狀，細胞內充滿類脂質。