重症肢體缺血：腔內治療時代的來臨

　　隨著人口老齡化和飲食結構的改變，周圍動脈血管疾病（Peripheral arterial disease, PAD）的發病率日趨增多，特別是在高熱量飲食、糖尿病、高血壓、高血脂、吸菸的人群中多發。在大於70歲的老年人中的發病率高達70％。多數PAD是無症狀的，重症肢體缺血（Critical limb ischemia，CLI）特指PAD中具有最嚴重症狀者，即出現靜息痛、肢端潰瘍、壞疽等，病程持續至少2-4周。CLI的主要病理病變是動脈粥樣硬化，多節段多平面大小腿動脈的硬化閉塞。病變程度相當於Rutherford 4-6級或Fontaine III-IV期。與無症狀PAD相比，CLI患者心血管事件和相關併發症發生率大為上升，自然病程死亡率每年高達15-20％，40％會肢體不保，因此CLI一旦確診必須及時治療。為保全肢體，及時的血管重建是治療CLI的主要手段。血管重建方法包括傳統的開放性旁路轉流術和經皮穿刺腔內血管成形術（PTA）。過去十年，隨著腔內技術的日新月異的不斷更新發展，越來越多的CLI患者通過腔內介入完成血管重建。CLI的腔內技術時代已經來臨，但真的有望替代傳統手術成為血管重建的主流手段嗎？本文將對此作一述評。
　　一般來說，CLI的總體治療目標就是實現動脈血管重建和保全肢體。然而，臨床治療必須對患者的風險-效益和預後進行評估，並非所有的患者經過血管手術就能取得積極的臨床結果。有時，儘管病變近端動脈血管重建已完成，可提供充足血供給遠端組織，但可能會因缺血再灌注損傷、遠端毛細血管損傷或疾病、或毛細血管灌注不足等影響治療結果。CLI血運重建一旦失敗，六個月內40％患者需接受截肢，20％會因此死亡。為確保傷口癒合並保持足夠的肢體長度容納假體，對於截肢水平選擇必須非常謹慎，膝上截肢有獨立行走的可能性小於50％，膝下截肢的長期預後也相當嚴峻，兩年後倖存的也只有30％。
　　這些令人沮喪的預後，也不斷促成新的和有效的治療方案的來臨，對於CLI治療策略：旁路手術與腔內技術，哪一種更適合，也一直以來是爭論的焦點。雖然腹股溝下自體靜脈動脈旁路轉流術早已被認為是最有利的治療CLI的手段，但近年來腔內技術，包括PTA，技術材料不斷完善，對於因高危險因素而不能行轉流手術的病人也能進行治療。對於這兩個治療策略的優缺點，近來有較多的循證醫學論證。
　　外科旁路轉流術循證結果
　　有研究表明，使用自體大隱靜脈為轉流材料的開放性外科手術可以獲得最佳的長期通暢率，可以作為CLI治療的 “金標準”。目前，BASIL試驗仍然是唯一的前瞻性隨機比較CLI開放與腔內治療的試驗。BASIL收治452例患者，分別接受血管腔內成形術或轉流手術，隨訪終點為踝關節以上截肢或發生死亡。12個月，腔內組只有107/216例（49.5％）維持臨床成功，而手術組為110/195例（56.4％），而兩組六個月無截肢生存率和生活質量相似。然而，從長期療效來看，對於預期存活超過兩年的患者來說，外科手術可顯著增加約7個月整體生存時期。儘管療效卓越，但能夠承受這一侵入性手術的患者仍然有限。BASIL試驗認為，只有那些預期壽命大於兩年的患者，可作為旁路手術的候選人，可能實現比腔內手術更好的生存獲益。
　　類似的評估轉流手術的臨床研究實驗還有PREVENT III，一項多中心第3階段研究，結果顯示患者一年內一期通暢率、一期輔助通暢率、二期通暢率以及保肢率，分別在61％、77％、80％和88％。PREVENT III期研究根據年齡、合併症和手術指證，對手術風險進行評分，將患者分為低、中、高風險三個群體。對於高風險人群，療效仍不盡如人意。
　　鑑於目前的數據，CLI外科開放性治療一般取決於病人是否可以承受創傷性手術、有無可用的自體大隱靜脈以及患者的預期壽命。然而，對於目前的複雜性醫療環境，成本問題也開始成為臨床治療的決策因素。有文獻報道，從長期療程來看，外科開放性手術比腔內手術更具成本-效益價值。因此，開放式手術對於預期壽命大於2年的CLI患者，具有更好的生存率和成本-效益比。
　　腔內血管成形術循證結果
　　PTA作為一種微創技術，適於無手術條件的病人，或預期壽命不足兩年的符合手術條件的患者。與旁路轉流術相比，雖然腔內治療能降低術後發病率，減少住院時間和初始手術費用，但它的一期通暢仍明顯低於開放性手術。例如，PTA在小腿脛動脈的一期通暢率大多低至20％-60％。當然，新的血管腔內技術可能帶來比傳統PTA技術更高的通暢率。
　　在一項重度主動脈髂閉塞性疾病腔內和外科手術的比較研究中發現，外科手術具有更高的三年後一期通暢率（89％ vs 100％），而二期通暢率相似（96％ vs 96％）。Kedora等介紹了自膨式支架與膝上股N旁路轉流的比較結果，一年一期通暢率（73.5％ vs 74.2％）和二期通暢率（83.9％比83.7％）無明顯差異。然而，Lepantalo等報道覆膜支架的通暢率比旁路手術顯著降低，且圍手術期死亡率達2.7％，進而因此導致隨機臨床試驗的過早終止。另據其他的研究報道，儘管PTA一期通暢率較低，但其保肢率與旁路手術相比相對可以，五年可達74％，8年達84.7％。
　　在最近的一項薈萃??分析中，CLI行N動脈以遠成形術，36個月一期通暢、二期通暢和保肢率均低於N以下旁路轉流術。但該薈萃分析也顯示，PTA仍有一定的臨床受益，因為3年保肢率可達82％，與手術組相當。另外，血管腔內手術優於旁路轉流術的特點是可以經常重複干預，後者反覆干預不太可行。
　　最近的藥物洗脫支架試驗（PaRADISE），是目前公佈的最大例數的CLI治療臨床試驗，主要接受BTK（below the knee）膝關節以下藥物洗脫支架植入。術後3年的結果令人鼓舞，截肢率只有6±2％，截肢生存率68±5％，總生存率為71±5％。此外，PaRADISE與BASIL相比，三年保肢率提高了13±3.6％。另一項研究運用輔助激光血管成形術（Spectranetics，USA）對145例 不符手術條件的CLI患者進行治療。經過激光旋切術，110例肢體行PTA，70例肢體行支架植入術。術後86％的肢體血管殘餘狹窄小於50％，6個月病人生存和保肢率分別為92％和93％。最近文獻證明，腔內技術的適應症不斷擴大，已開始挑戰過去認為難以腔內完成的複雜的股N膝下病變。
　　鑑於令人鼓舞的腔內治療結果，Conrad等提出了新的治療概念，即一期行創傷小的腔內手術，通過執行二次干預來持續保持血管通暢。這種多級方法，在很大程度上適合那些老齡並且不適宜行開放手術的病人。據此，CLI的治療策略轉向一期支架姑息植入結合二次干預維持通暢的程序，而開放手術僅限於血管成形術預期結果不佳或根本不符合腔內治療條件的。
　　CLI中BTK疾病的處理
　　膝以下BTK血管閉塞的治療通常比較複雜。轉流手術在中老年人CLI中一般不採用，因為手術發病率和死亡率明顯增加，移植物失敗多發，失敗後CLI條件更加惡化。保肢是CLI治療的主要目的，成功有賴於所有關鍵流入道的擴張通暢，和與一個或多個與足部血管溝通的脛動脈流出道的開通。
　　近來，Angiosome的概念正日益應用於CLI的治療。Angiosome概念最初是由Taylor和Palmer於1987年提出，其應用改進了保肢率、癒合率和截肢無病生存率。 Angiosome概念表現為一個三維血管的“複合單位”，其對應區域為特定血管供應的相關組織和皮層。Taylor和Palmer後來特別定義了小腿的angiosome概念，通過開通特定的血管及側支血管供應的angiosome來幫助傷口或截肢殘端的癒合。然而，儘管有這些概念的應用，BTK的通暢率仍較低，1年最低為58％。
　　此外，過去認為由於小腿動脈極高再狹窄率，PTA後有殘餘狹窄或夾層形成，對於支架的植入有所保留。2004年，Feiring等在BTK患者中應用支架，具95％的有效率，可緩解缺血性疼痛及幫助組織癒合。最近研究還表明，球囊PTA在BTK中可達77％-100％的技術成功率。此外，近期出來的長距離低壓血管成形球囊和微導絲系統，可改善血管內通過率，延長病變治療範圍。研究顯示，運用低壓長球囊（80 - 120毫米）治療的58例患者的15個月保肢率為100％。
　　技術技能，設備類型，和開通入路點均會影響BTK血管腔內治療成功率。此外，短期的組織癒合效益更大於長期的血管通暢率。其他新技術，如冷凍球囊和激光輔助再通技術，目前還沒有得到充分接受。動脈內膜旋切術在膝下動脈的運用有越來越多的趨勢。幾個設備公司正在生產擬用於小腿脛血管甚至足部循環的旋切設備。這些設備的長期通暢率數據，還未可知。
　　腔內血管成形新技術與新產品
　　對於普通球囊無法處理的病變，比如由於血管重度鈣化，可能需要一些特殊的球囊，包括切割球囊（Boston Scientifi，Natic??k，Mass）和新一代的AngioSculpt球囊（AngioScore，Fremont，Calif）和VascuTrak 2（Bard, Tempe, Ariz）。切割氣球有3個（1.5至4毫米直徑球囊）或4個（5 至8毫米直徑球囊）的顯微葉片，是縱向固定在球囊的表面上，可延伸0.127毫米以上，在球囊擴張時產生縱向切口擴開斑塊。 AngioSculpt球囊導管採用了激光切割高度靈活的鎳鈦合金成分，製成3個螺旋支柱包圍球囊，球囊擴張力可沿伸至病變邊緣。VascuTrak 2球囊有2根導絲放在球囊外部，擴張時給予斑塊縱向的壓力。
　　球囊擴張成形的主要缺陷之一是，在脛血管部位可能會形成夾層。這些不常發生，應用支架可成功緩解夾層引發的急性血液動力學異常。目前，最廣泛使用的小腿段支架包括冠狀動脈球囊擴張支架（裸支架或藥物洗脫支架）和小血管自膨式XPERT支架（Abbott Vascular，ST Paul，MN）。Xpert支架的主要優勢是可選用用40和60毫米長度的支架，適用於瀰漫性小腿血管病變。一般情況下，典型的CLI患者，膝下小腿血管病變嚴重，藥物洗脫球囊擴張型支架可能會危及血流，並增加支架內血栓形成的風險。
　　在過去5年動脈內旋切術和消融技術在小腿領域有大幅增加趨勢。目前斑塊旋切術設備有，SilverHawk（ev3，Plymouth，MN）或Jetstream（Pathway Medical Technologies，Inc，Kirkland，WA）導管， Turbo Elite Laser（Spectranetics，Colorado Springs，CO），Rotablator（Boston Scientific，Natick，MA），或Diamondback（Cardiovascular Systems Inc，Plymouth, MN）的導管。一般情況下，在小腿血管具有預期較高的成功率來實現血管成形和支架植入術，並不需要積極運用這些技術，只是在某些特定情況下，這些技術才用來輔助開通血管。使用這些技術時，為防止PTA時遠端動脈栓塞，有必要使用過濾器類型的栓塞保護裝置。血運重建後如果遠端循環出現栓塞，CLI患者不會獲得任何臨床受益。在成角的血管如脛前動脈近段，使用這些設備可增加穿孔風險。儘管存在這些風險，使用這些技術治療連續的N脛血管疾病，可以避免支架植入，因為膝關節部位畢竟屬於非支架區。
　　CLI微循環概念
　　微循環的概念是包括小動脈、毛細血管、小靜脈、淋巴管和皮膚微血管的整體系統，有助於作為評估全身血管疾病的指標，包括CLI。值得注意的是，CLI患者往往會出現水腫，有可能是毛細管血管舒縮反應受損導致毛細管高壓和多餘的液體滲出。在處理完主幹動脈的血運重建後，必須注重對末梢微循環狀態的保護，減少缺血再灌注對其的損傷，保護內皮細胞的功能。
　　血管內皮細胞，襯在血管內膜表面，起著至關重要的維持血管功能的作用，其功能障礙導致常見的血管疾病，如動脈粥樣硬化、炎症和血栓形成。正常條件下，內皮細胞處於靜止狀態，並有一個正常的形態。血流正常時，白細胞和血小板處於分泌型和非貼壁狀態。然而，在有症狀的間歇性跛行患者中，運動可以引起缺血區的血流量減少，和隨後的急性灌注壓力減少。內皮細胞對缺血產生反應，變成血栓前狀態，激活凝血級聯和促血小板粘附，並分泌粘附分子，有利於白細胞、紅細胞和血小板積聚，導致血液粘稠度增加。此外，雖然白細胞和血小板活化可能造成微循環阻塞，活化白細胞也可以釋放出有毒物質，包括蛋白水解酶、氧自由基和白三烯，進一步促進內皮損壞，從而提高血管滲透性，致血漿溢出。其結果是，所有參與者連續循環促進血管內皮損傷，增加血管通透性，導致流體滲漏，間質水腫，局部毛細血管塌陷，進一步加劇損害毛細管血流動力學系統。內皮功能障礙也導致內皮介導的血管緊張度調節機制的障礙，如一氧化氮的合成減少。總之，微循環系統的改變，內皮細胞是始動因素。宏觀血管造影表現和微循環之間的關係，以及如何通過改善微循環來促進CLI的治癒，目前仍知之甚少，有待進一步研究。
　　結論
　　重症下肢缺血必須積極的進行血管重建的治療，腔內治療手段日趨應用廣泛。但是否一定首選腔內治療尚無確切定論，畢竟血管成形術的遠期通暢率仍低於自體靜脈旁路轉流術。在考慮年齡、合併症、生活質量、預期壽命等多因素的基礎上，個體化針對性的治療才是CLI治療的成功關鍵。