原發性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis, PBC）是一種主要以肝內中小膽管的非化膿性進行性損傷為特徵的自身免疫性疾病。人們認識PBC的臨床表現已有150年的歷史，但只是從1965年發現該病特異性標誌物――抗線粒體抗體（AMA）後，臨床上才開始廣泛開展PBC的診斷；如果純粹為了診斷目的已不主張對每位患者行肝組織學檢查。AMA的滴度高低與疾病的嚴重程度並不相關，AMA在PBC發病中的作用目前也不清楚。社會家族發病調查研究表明：女性AMA陽性者是PBC的高危人群，遺傳因素和環境因素是PBC發病的關鍵因素。PBC的肝損傷特點可以表現為對正常膽管上皮細胞的異常免疫反應，也可以表現為對異常膽管上皮細胞的正常免疫反應。PBC特徵性表現為損傷僅僅在小葉間膽管和間隔膽管，它不影響大的膽管，因此臨床無膽道梗阻的影像學表現，相同的上皮損傷也發生在唾液腺及可能的胰腺上皮細胞，臨床出現所謂“乾燥綜合徵”的症狀。
歐美國家流行病學調查發現，40歲以上女性中PBC的發生率大約為1/600。在近20年來，其發病率有明顯增高趨勢，可能由於早期病例被極早發現以及患者壽命的延長。PBC病死率在肝硬化中佔0.6％～2％。PBC的發病率有明顯的地區差異，英格蘭北部和北美地區發病率最高。既往認為此病在我國少見，近年來隨著人們對此病認識的加深，發現我國的PBC患者並不少見，複習國內文獻2000年之前我國PBC病例只是個案報道，2001年有5篇病例總結報道，總例數87例，2004年全年報道達20多篇，總例數超過2000例。2005年報道的更多，達40多篇，報道的病例數也超過5000例以上。我院從2001年常規開展抗線粒體抗體檢測，每週平均發現1-2例新發PBC患者，迄今已發現300餘例PBC患者。我們曾對5000名健康體檢者行抗線粒體抗體檢測，結果發現8例陽性，經過進一步確認，有6例屬PBC。PBC臨床表現缺乏特異性，因此很容易被誤診。有的單位報道初始誤診率達60～90％，多數誤診為病毒性肝炎（未分型）或非甲－非戊性肝炎，也有誤診為藥物性肝炎、脂肪肝、膽石症等等；而且多數誤診時間均較長，達幾年甚至十幾年以上。誤診病例多數均進行不恰當的治療，有些治療加重肝臟損傷，也加快病情的進展。
PBC屬免疫介導性疾病，但免疫治療效果不理想。而且在PBC患者中進行試驗性治療很難完成，因為大多數病例是早期且沒有症狀。目前也沒有發現好的替代標誌用於長期病情的追蹤隨訪。如果病情發展至肝功衰竭，肝移植是唯一有效的方法。但是這是任何研究的一個“模糊”的終點。熊去氧膽酸（UDCA）儘管不能徹底治癒患者，但是可以減慢纖維化的進展，減輕膽汁淤積。PBC的治療也包括控制和預防因該病而引起的肝臟和肝外的併發症。只有當我們真正瞭解了該病的發病機制，才會有希望找到一種特異的靶向治療方法。
1、PBC的歷史回顧
有文獻記載的第一個描述可能與現在PBC為同一疾病的作者是Addison和Gull，1851年他們在Guys醫院診治一例皮膚黃色瘤患者時報道該病患者。1875年Hanot認識到膽汁淤積是該病的本質，因此以後有學者把它稱作Hanot’s 肝硬化或黃色瘤樣肝硬化，因為這種膽汁淤積性肝病與皮膚的黃色瘤有關。原發性膽汁性肝硬化名稱的確立是在1949年，當時的目的是為了與肝外大膽管阻塞造成的繼發性肝硬化相區別。1950年Ahrens等詳細描述了原發性膽汁性肝硬化的臨床表現，當時認為這是一種罕見的疾病，1950年之前全世界報道不超過100例。由於最初命名的是一種肝硬化，因此這一名稱通常被誤解，許多患者被診斷PBC時實際上並沒有真正的肝硬化，這一名稱會造成患者心理上不適。也有學者嘗試使用其他不同的命名，如慢性非化膿性肉芽腫性肝內膽管病等，最終並沒有被普遍接受。因此，PBC仍然作為這種疾病名稱一直沿用至今。
2、PBC最初臨床表現的描述
1959年Sheila Sherlock描述了她個人隨訪的從1944至1959年的42例PBC，20例表現有皮膚瘙癢，甚至出現在有明顯黃疸的11年前。但是14例均在出現黃疸後再出現瘙癢症狀。有幾例病例出現肝大但是無主訴症狀（可能是最早描述無症狀型PBC）。在當時，尚沒有有效的方法區別肝內和肝外膽管阻塞，該組病例沒有病人出現發熱或腹痛症狀。大便的顏色變化較多，多數正常，很少為白色大便。由於當時沒有超聲波，因此診斷的建立常在外科學膽道探查術後或肝活檢檢查而確定。42例病人中只有5例是沒有經過外科學探查後所確診。
Sherlock所報道病例中黃色瘤皮膚改變是非常常見。42例中16例出現黃色瘤，有些是平坦的黃色瘤，另一些是結節樣沉積在眼瞼的內眥表面，也可以出現在腕部、臀部、膝蓋和足踝，從未在肌腱鞘出現過。這些病人並不都是由於高膽固醇血癥引起的膽固醇在皮膚中沉積所致。通過15例屍檢病人研究發現血管粥樣硬化在這些病例並不多見。她報道高膽紅素血癥程度和飲食脂肪吸收的百分比有明顯相關性。脊柱和肋骨的X線檢查顯示某些病例出現脊椎椎骨退化和肋骨骨折。有些病人在補充了外源性VitD後病人骨質仍變薄，因此PBC患者常常合併有骨質疏鬆的存在。
42例病人中16例曾發生消化道出血，9例是由於消化性潰瘍引起，只有7例是由於食管靜脈曲張引起。通過經脾內常規進行門靜脈壓力測定會導致出血併發症。在肝硬化形成之前測定肝動靜脈楔入壓，結果患者在肝硬化形成之前就出現了門脈高壓。迄今PBC患者所表現出來的“竇周門靜脈高壓”的概念還沒有被完全接受。
肝功能衰竭是這42例病例死亡的主要原因，也是疾病晚期的表現，最初4年內並沒有發生。晚期肝功能衰竭時血清膽固醇可以下降、皮膚黃色瘤也會消失，而血清ALP也可以重新回覆到正常水平。
3、PBC的特異性診斷試驗的發現
1965年Walker等在PBC研究史建立了里程碑式的發現。他們發現了一種特異的肉芽樣胞漿熒光染色，當他們用雙層熒光在包埋和未包埋冰凍切片的甲狀腺和人胃粘膜組織進行檢測，結果所有32例懷疑PBC的試驗均陽性，而21例有膽總管阻塞的病例、5例藥物性膽汁淤積、4例膽汁淤積性病毒性肝炎和3例慢性膽汁淤積伴潰瘍性結腸炎的病例均顯示陰性。由於當時尚無超聲、逆行胰膽管造影、CT掃描和核磁共振，因此血清試驗在當時是最重要的診斷試劑。後來研究者發現了特異性線粒體抗原，而且可以用ELISA、免疫印漬技術檢測血清中抗線粒體抗體（AMA），儘管這些新方法特異性和敏感性均很高，但是免疫熒光檢測仍是最有價值的試驗之一。
4、PBC的肝組織學描述
1965年Rubin等首先描述了與PBC相關的肝組織學改變表現，以後Schemer在1967年又進一步進行概括為四期：（1）紅色膽管損傷期（2）膽管增生期（3）纖維間隔形成期（4）肝硬化期。儘管以後有不同的修改，但這四期一直被人們所採用。目前已經知道那些以血清AMA陽性為唯一表現的患者，其肝組織具有典型的病理學的改變。
5、PBC的自然病史
早期由於檢測條件的限制，因此沒有認識到有無症狀的PBC。自從發現AMA以來，以及對肝生化常規篩選的推廣應用後，真正的早期無症狀PBC和亞臨床的PBC才被認識。目前無症狀的PBC病例數量已經超過了有症狀的PBC。無症狀的PBC通常存在於老年人群中，而且許多病人一直處於無症狀情況下，這些病人中有近50％是死於非肝因素的。因此在目前對於一個確診的PBC患者，醫師無法也不應該推測患者何時死於肝功能衰竭。
6、PBC的相關疾病
隨著AMA被確認為PBC的標誌，人們發現該血清標誌在患者的親屬中的陽性率明顯高於正常人群，因此提出了PBC的家族危險性。而且PBC親屬的第1代患病的年齡均較小，因此對於相對年輕的患者應該調查其直系親屬有無患病。
PBC與幾種其他疾病有顯著的相關性，因此這些疾病有共同的發病基礎，如PBC合併Heshinoto’s甲狀腺炎等均因免疫功能異常所引起。遺傳基因多態性與抗原加工控制及細胞因子產生等諸多因素與疾病有關。儘管如此，到目前為止，任何相關研究報道並不多。目前隨著人類基因組計劃的進行，相信不久將來可能得到PBC患者遺傳基因結果。
7、PBC與環境因素
1972年Douglas和Pinlayson報道一位母親和一位照料明確診斷PBC病人的鄰居，兩人相繼發展為PBC。這一現象結果首次提示環境因素和遺傳因素在PBC發病中起一定作用。在這篇報道後不久，David Trigger也發現某一特殊的水庫周圍的居民的PBC發病率相對較高。相似的報道也來自日本的Hiroshima地區，提示暴露原子彈可能是PBC的危險因子。最近來自英格蘭東北部報道有PBC聚集發病現象。有兩篇報道，一篇來自英國，1993 到1995年在英格蘭東北部的某一地區選定所有病例及年齡和性別相匹配的對照人群，讓他們自行完成包括醫療史和生活方式內容在內的郵寄問卷，共收集到100例患者和223名對照者的信息。發現PBC的家族傾向不如以前認為的明顯：與其它的自身免疫病僅有弱聯繫，沒有發現與外科手術、妊娠、過去感染、預防接種和藥物治療等以前認為的因素有關，也沒發現與以前未考慮過的生活方式因素（飲酒、養寵物或應激事件）有關，令人意外的是發現與吸菸史有關（曾經吸過煙：病例組76％，對照組57％，幾率比 2.4；吸菸20年或更長：病例組64％，對照組35％，幾率比3.5），與牛皮癬（病例組13％，對照組3％，幾率比4.6）和溼疹（病例組3％，對照組11％，幾率比0.13）也有明顯聯繫，這些結果有助於進一步的調查研究。最近的實驗研究提示外源生物體可以誘發內源性PDC-E2蛋白（AMA底物）的改變，使之血清檢測發現AMA，提示感染是發病因素。有幾篇文獻報道涉及幾種不同的感染，最多的是細菌，與PBC密切有關。肝臟對感染或異生物體的反應是出現肉芽或嗜酸細胞增多，這些在PBC肝組織學改變中非常常見。
8、PBC的治療
由於PBC發病中刺激抗原尚沒有鑑別出，因此對於該病的治療是非特異性的。治療主要是針對慢性膽汁淤積性肝病有關的一些特異症狀，例如針對瘙癢的治療，預防骨質疏鬆長期併發症等。
特異的治療目的是預防肝病的進一步進展，包括免疫抑制、抗纖維化和膽汁淤積，但是能滿足上述要求的PBC的有效治療目前尚缺乏，部分原因由於對該病指導治療試驗非常困難。本病在臨床上還是比較少見（1994其因子14.1/106），因此需要大的多中心研究才能獲得足夠數量的人群。由於主要觀察的結果應該是死亡或需要肝移植，因此早期無症狀病例的臨床試驗的時間需要非常長。為了替代這種情況，發展了幾種PBC病人中幾種預後危險因子評分，但是它們只是對有症狀的患者適用。目前尚無很好的標準來檢測早期病例的療效和生存。也許今後肝臟疾病預後的分子指標將來會成為替代指標。一旦疾病的共同激活因子被發現，靶向治療的發展將增加治療的效果。同時，研究人員需要建立：怎樣區別現患病人早期無症狀人群，那些病人更易於進展為失代償肝病。
