糖皮質激素是治療活動期重度甲狀腺相關眼病最常用的免疫抑制劑，自十九世紀中葉開始使用以來獲得很好的成功率。糖皮質激素可能通過多途徑抑制免疫反應和控制炎症，包括：干擾T和B細胞的功能，減少單核細胞和巨噬細胞的募集，抑制免疫介質的釋放，減少糖胺聚糖合成和釋放。
如果存在急性嚴重的眼眶炎症和擁擠，中重度甲狀腺相關眼病患者應當給予激素治療。針對顯著的充血和眶周水腫，全身給予糖皮質激素常常可以戲劇性改善急性症狀和健康相關的生活治療。糖皮質激素被證實可以有效改善軟組織水腫、視力、眼球運動，但眼球突出的治療作用確很有限。
在眼外肌炎症反應的活動期，應用糖皮質激素早期抑制眼眶炎症可限制眼外肌的損害，降低炎症性肌肉纖維化導致的複視風險。如重度甲狀腺相關眼病出現視力威脅，糖皮質激素可以作為一線治療方案。糖皮質激素治療通常在疾病早期給予最有效。
口服潑尼松龍的初始治療一般為每天每公斤體重1 mg，在隨後的數週可以依據治療反應來逐步減量，同時時時通過眼科檢查監測治療反應。激素劑量遞減速率依賴於臨床反應，通常劑量每週遞減5C10 mg是安全準則。然而，在激素遞減過程或結束後，許多患者出現復發而需要長期治療。
吸菸可以降低糖皮質激素治療的有效性。一項針對活動期甲狀腺相關眼病的前瞻性研究發現，65例不吸菸者有61例（93.8％）對口服大劑量潑尼松龍有反應，而85例吸菸者僅58例（68.2％）對口服大劑量潑尼松龍有反應。
無論如何，全身應用糖皮質激素的患者，需要警惕發生腎上腺皮質功能減退症的可能性。在大劑量激素停藥的數月時間內，患者一旦發生外傷、手術或感染，將不得不補充糖皮質激素。全身應用糖皮質激素的數個併發症，包括庫欣綜合徵、糖尿病、高血壓、骨質疏鬆症，更可能限制激素的應用。
全身應用糖皮質激素者可以聯合應用保護劑以避免骨質疏鬆和胃刺激。維他命D和鈣可以保護骨質，胃粘膜保護劑可以避免胃刺激。依據指南，藥理劑量糖皮質激素治療開始的時候，雙磷酸鹽類應當被給予，阿屈膦酸鹽70 mg每週一次。另外，補充鉀鹽，監測血壓、血糖和體重都是需要的。
