糖皮質激素的不良反應及其防治

　　糖皮質激素（GCs）在臨床上廣泛用於急性和慢性炎症的非特異性治療迄今已逾50年；伴隨其卓越的抗炎作用其眾多的不良反應也屢見不鮮，其中也有嚴重而不可逆轉的，往往使抗炎治療功虧一簣，大大限制了其應用。近十多年來隨著GCs的分子作用機制研究進展,
　　已經明確由GCs受體（GR）介導的轉錄激活(Transactivation,
　　TA)和轉錄抑制(Transrepression,TR)兩種不用的途徑是GCs對基因轉錄作用的分子機制。GCs 抗炎作用主要是通過TR介導的，而其不良反應則是由TA所介導的。現有的GCs對細胞作用的分子途徑決定了它們的療效和各種不良反應，隨著近代對此類藥物的研究開發,預期不久的將來可以提供不具有TA機制的新一代GCs供臨床應用。
　　GCs的不良反應與其種類、劑量、療程、給藥方式（全身與局部）以及患者的病情的各個方面、年齡等因素有關。原則上GCs用於替代治療的劑量近於每天生理分泌的皮質醇量（25-37mg）一般不引起不良反應。所需劑量超出生理需要量即為藥理劑量（即TR作用的放大），由於機體反應性以及各種疾病狀態的特殊性其藥理學劑量-效應在臨床上可有明顯不同，所以必須注意個體化給藥。通常當危重病人需要短期應用GCs搶救生命時，儘管存在GCs治療的反指證，但權衡得失GCs仍可奏效，而其不良反應或可被克服或隨疾病過程的好轉而消失。但對於慢性疾病需GCs長期較大劑量治療時，必須高度重視和密切隨訪其各種不良反應，予以及時積極地應對。
　　GCs的不良反應實際上是TA的放大，不同於一般藥物的副作用；嚴重的不良反應可引起死亡，細菌和真菌的感染是其主要原因，其次是心血管併發症、消化道病變出血、穿孔以及胃腸吻合口穿破。
　　以下分別敘述GCs主要的不良反應及其防治。
　　（一）感染與免疫抑制
　　由於GCs具有較強的免疫抑制作用，因此，長期應用可使患者對感染的抵抗力明顯降低。易發生細菌、病毒、真菌和寄生蟲等各種感染，或使原來處於潛伏狀態的感染加重或病灶擴散。常見結核病、化膿性感染（多為肺、膈下、腹腔、尿路、肛周等）和真菌感染等。值得注意的是感染症狀有時可能被GCs的抗炎作用所掩蓋，而GCs又可使白細胞總數和中性粒細胞均可增高，故感染有可能被忽視。因此，在GCs治療前應常規尋找是否有潛在的感染病灶。一般來說，小劑量GCs(潑尼松10mg/d或以下)對機體抗感染的免疫功能影響不大，劑量愈大，療程愈長，導致感染的危險性愈高。在應用GCs治療期間一旦出現感染，首先必須明確感染的性質，選擇敏感的抗感染藥物，並予足量有效治療，以期儘快控制感染，同時撤減GCs的用量。對於已有感染而尚未控制的患者應禁忌使用GCs，除非在病原菌已明確並已予以有效抗感染藥物治療，而有強烈使用GCs的指證時，才可審慎地使用（如感染性休克）。此外GCs可促使卡氏（Kaposi）肉瘤的發展，現已並不鮮見。
　　（二）類固醇潰瘍、胃腸粘膜的損害和傷口癒合不良
　　長期大劑量GC治療可能誘發消化性潰瘍，稱為“類固醇潰瘍”，也可使原有潰瘍病復發惡化，常常導致出血或穿孔，其機制與應激性潰瘍相同，即大劑量GCs可促進胃酸和胃泌素分泌，降低粘膜修復能力。為此，對於長期大劑量GC治療的患者，尤其是有潰瘍病史者應同時給予制酸劑和PPI等。出血穿孔也見於炎症性腸病（IBD），現推薦使用腸道局部藥物濃度高的製劑--布地奈德（budesonide,16-α羥潑尼松龍）治療克羅恩氏病（Crohn Disease）。
　　GCs能促進蛋白質分解代謝，抑制纖維母細胞的增殖和疤痕形成。致使傷口癒合不良。為克服此一不良反應，可以增加蛋白質攝入，必要時使用蛋白同化激素。
　　（三）醫源性皮質醇增多症
　　長期應用GC可引起醫源性皮質醇增多症(類庫欣綜合徵)，其臨床表現與內源性皮質醇增多症的臨床症狀類同。但高血壓、多毛、月經失調、陽痿等症狀多見於內源性皮質醇增多症，特別是庫欣病；而青光眼、後囊下白內障、良性顱內高壓、骨無菌性壞死、胰腺炎等多見於類庫欣綜合徵，罕見於內源性皮質醇增多症。為避免或減少類庫欣綜合徵的發生，可採用局部用藥，如支氣管哮喘患者可使用氣霧製劑,風溼樣關節炎患者可使用關節腔內注射製劑，以減少對全身的影響。
　　（四）對心血管系統的不良影響
　　長期GCs治療可以誘發與加重高血壓、胰島素抵抗、血脂紊亂、高血糖、血液高凝狀態與代謝綜合徵，並加速動脈粥樣硬化病變的進展，冠心病和心血管事件（包括靜脈血栓形成）發病率增高。值得重視的是GCs停藥後上述心血管疾病的危險因素依然存在。GCs對水鈉瀦留對心衰不利。
　　（五）類固醇性糖尿病
　　GCs可抑制葡萄糖利用並促進糖的異生作用，故長期較大劑量GCs治療可引起糖耐量減退或導致類固醇性糖尿病，多見於兒童和老年人。GCs治療也可使糖尿病人病情惡化，故糖尿病患者被列為GCs治療的禁忌證。但如因病情需要必須GCs治療者應密切監測血糖，並應用胰島素強化治療。
　　（六）對水電解質平衡的不良反應
　　氫化可的松、可的松、潑尼松等GCs具有輕度鹽皮質激素樣作用，長期大劑量應用可能引起水鈉滯留和低鉀血癥，患者可出現肌無力，甚者發生低鉀性麻痺、心律失常等，故在GCs治療期間應測定電解質，注意補充鉀鹽和低鈉飲食。
　　（七）對眼的不良影響
　　長期接受GCs治療者可引起眼內壓增高，甚者發生類固醇性青光眼。文獻報道，一般在口服潑尼松半年至1年時發生，而局部用0.1％地塞米松滴眼可在數週至數月即有眼內壓增高，往往多見於40歲以上或糖尿病等患者。GCs引起的眼壓升高與GCs的種類、劑量、療程及給藥方式有關，眼局部用藥的反應較全身用藥大，地塞米松、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍較氫化可的松、可的松易引起眼內壓升高。為防止發生類固醇性青光眼，在使用GCs期間應經常測定眼壓。GCs所致的眼壓增高一般是可逆的，必要時GCs需停用或減量，並使用相應藥物降低眼壓。青光眼患者未獲有效處理者應禁忌使用GCs。
　　GCs還可致白內障，多發生於兒童，據報道兒童腎病綜合徵應用激素治療約有20％發生不可逆性晶體混濁，且停藥後可繼續發展。故長期使用GCs者應定期眼科檢查。有報道GCs氣霧吸入治療一般不易引起白內障。
　　（八）對胎兒和兒童的影響
　　在妊娠早期（14周前）接受大量GCs，胎兒可發生兔裂、顎裂；妊娠中後期則可引起流產或早產。故妊娠早期14周內應避免應用GCs，中後期應儘量減少劑量。
　　由於GCs分解蛋白質的作用，以及抑制生長激素的分泌，故兒童較長期應用GCs可引起生長遲緩，影響身高和器官發育，一般在停藥後可望逐漸恢復。為避免影響患兒生長髮育，應儘早規劃採用隔日療法或改用不抑制生長激素分泌的ACTH。
　　（九）對骨骼和肌肉的不良反應
　　長期GCs治療是繼發性骨質疏鬆的常見病因。大劑量GCs可引起骨質吸收加速、抑制成骨細胞活力，以及負氮和負鈣平衡，形成骨質
　　疏鬆。在GCs治療6個月後影像學或實驗室檢查就可能發現骨質疏鬆，如潑尼松>20mg/d治療持續1年以上，可出現明顯的骨質疏鬆，應注意的是GCs長期氣霧吸入，或是較小劑量全身用藥者也易發生骨質疏鬆，尤以絕經期婦女，老年人和兒童易患。因此長期使用GCs者，無論劑量大小，均應進行有關檢查，並常規補充鈣鹽及維生素D製劑，必要時加用二膦酸鹽製劑。
　　與GCs治療相關的無菌性骨壞死，常見於股骨頭，單側或雙側均可發生，也可發生在肱骨頭，膝關節的長骨端。與長期大劑量GCs引起血管脂肪栓塞與血管炎有關，也認為與抑制血管生成有關。此一過程常長達數月至數年，故易於漏診，宜加強警惕早診早治。
　　因GCs治療而引起的肌萎縮和肌無力常累及上臂屈肌和肩胛肌，其組織學改變為肌纖維萎縮，文獻稱之為“類固醇肌病”。多見於長期使用GCs，特別是地塞米松或氟羥強的松龍等長效製劑。如予減量或採用局部給藥，肌無力症狀可獲好轉。
　　（十）精神失常
　　人體處於各種應激狀態下，如運動、飢餓、酗酒、焦慮、抑鬱等情況下，血皮質醇水平均可增高。儘管目前對於應激時GCs需要量增加的確切功能尚不清楚，但可說明人體的精神與行為狀態與GCs密切相關。GCs可增加大腦的興奮性，GCs藥理劑量可誘發癲癇，有精神病史者如使用GCs易復發，文獻報告GCs治療精神失常發生率為10％，多見於女性，早期以欣快症為最常見，表現為興奮、多語、失眠、輕燥狂，也有表現為抑鬱、焦慮，甚至有自殺傾向者。有的病人表現為欣快和抑鬱交替；此外也可以出現妄想、幻覺、木僵等症狀。其發生常與劑量有關，撥尼松劑量常在80mg/d以上，GCs減量或停藥後症狀可漸恢復。對有上述情況的病人又需長期用GCs治療者可加用免疫抑制劑以減少GCs劑量。
　　（十一）腎上腺皮質功能不全與腎上腺危象
　　長期應用GCs可反饋抑制垂體促腎上腺皮質激素(ACTH)的分泌，使內源性腎上腺皮質激素分泌減少。一般連續2周應用潑尼松20～30mg/d即可導致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應遲鈍，如超量長期應用則可完全抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸。此時如突然停藥或撤減過快，可出現腎上腺皮質功能不全的臨床表現甚者引起腎上腺危象,後者可危及生命。此種危象在使用GCs過程中直至停藥後9-12個月內如遇感染、手術等各種應激時均可發生。為了減少GCs對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用，應按GCs治療的適應徵選用短效和中效激素，能不用長效激素則儘量不用。在治程中需視情及時減量或停用，無必要時不予維持治療；如需長期應用時，則應將維持量減至能控制病情的最小劑量。局部用藥有效者應首先考慮局部用藥，儘量減少全身用藥的劑量。但必須指出，對GCs的各種局部應用也需注意其不良反應，切不能濫用。為防止GCs停藥後由於下丘腦-垂體-腎上腺軸受抑制而發生腎上腺危象，應注意在長期使用GCs後，絕不可突然停藥，應逐漸減量後謹慎撤退。同時應反覆告誡患者如自行減量或停用GCs的嚴重後果。臨床表現和處理同普通急性腎上腺皮質功能減退症。
　　（十二）其它
　　GCs對極少數特異性過敏體質患者也可具有致敏性。GCs本身是一種半抗原，可使機體產生抗體。有報告特異性過敏體質者無論初次或再次注射地塞米松等時，偶可產生速發變態反應，甚者可引起過敏性休克。故需明確過敏病史審慎給藥，有時需要在用藥後嚴密觀察以備應急。