杜興氏型肌肉萎縮症（DMD）是如何治療的？

昨天，世界三大科學期刊之一的《細胞》雜誌在線發表了一篇重量級論文。(Vieira et al., Jagged 1 Rescues the Duchenne Muscular Dystrophy Phenotype, Cell (2015)
該論文從兩隻罕見的極輕度患病的狗（名為Ringo和Sulfair）開始，發現這些極輕度患病的狗的肌肉細胞中完全沒有Dystrophin，意味著病情的明顯改善不是由於Dystrophin蛋白質的重新表達。這些病情非常輕微的狗仍然有明顯的血液肌肉酶升高，肌肉活組織檢查仍然有明顯的肌營養蛋白樣變化。然而，它卻能很好地保持運動能力，存活時間長達11年（達到金毛犬的正常壽命），遠遠超過一般GRMD狗1-2年的壽命。而且這隻金毛犬的一個後代，也繼承了同樣的特徵，這表明這種改進不是偶然的，而是可傳播的基因變異的結果。於是，研究人員將這兩隻特殊的狗的基因組與其他典型的GRMD狗的基因組進行了全面的比較（細節未列出），發現這兩組狗在一種叫Jagged1的基因的表達上有差異。Jagged1基因的表達在病情很輕的狗身上明顯高於病情嚴重的狗，也就是說，Jagged1基因的高表達明顯改善了DMD的臨床表現。
僅從對GRMD狗的研究中得出結論似乎為時過早。因此，另一組研究人員利用DMD的斑馬魚模型進行了研究，在受精卵階段人工引入Jagged1基因以增強其表達。結果發現，經過處理的斑馬魚明顯比未經處理的斑馬魚更加活躍，肌肉形態也更好。這一跨物種研究很好地證實了增強Jagged1基因表達對緩解DMD臨床症狀的作用。
對於Jagged1基因過表達改善DMD臨床表型的作用機制，認為與Jagged1/Notch信號通路有關，Jagged1是Notch跨膜蛋白的配體，該通路與肌肉損傷後的修復密切相關。然而，以前的研究表明，補充外源性Jagged1並不能增強Notch信號通路，反而會削弱其作用。(Xiao, Y., Gong, D., and Wang, W. (2013).可溶性JAGGED1通過減弱Notch信號傳導抑制了肺動脈高壓。33, 2733C2739）因此只有通過其他小分子藥物或基因治療增強內源性Jagged1基因的表達，才能達到治療DMD的目的。
我們非常高興地看到，DMD的創新治療策略和方法不斷湧現，這也是目前基因治療研究的一個熱點，同時也讓我們對這種疾病有了更多的瞭解。但另一方面，在將可能的治療機制應用於臨床之前，仍有很長的路要走。之前已經看到許多最初有希望的治療策略在後續研究中被否定和埋沒。我們可以持謹慎的樂觀態度，但無論我們經歷多少風暴，基因治療的大門一定會打開。