難辨梭狀芽孢桿菌感染如何診治？

　　難辨梭狀芽胞桿菌（Clostridium difficile，CD）是一種革蘭氏陽性厭氧桿菌，約1/5的抗生素相關性腹瀉是由CD感染引起。CD感染的定義為24小時內排不成形便至少3次，且糞便、內鏡或組織病理學檢查結果證實存在難辨梭狀芽胞桿菌。以下將從危險因素、臨床表現、診斷性試驗、治療及預防幾方面進行簡述。
　　危險因素
　　CD感染的主要危險因素包括：住院、高齡及應用抗生素。研究顯示，CD感染風險隨住院日的增加而增加，住院1-2周的患者CD定植率為13％，而住院4周以上患者CD定植率可達到50％；年齡＞65歲者CD感染風險增加，且年齡每增長1歲，醫療獲得性CD感染的風險增加2％；幾乎所有抗生素的應用均可使CD感染風險增加，尤其是碳青黴稀類和新一代氟喹諾酮類抗生素。
　　其他危險因素包括：應用抗酸劑，尤其是質子泵抑制劑，對CD感染風險產生劑量依賴性作用；炎症性腸病和免疫抑制狀態、管飼、慢性肝病、終末期腎病等亦可增加CD感染風險。
　　臨床表現
　　約15-25％的抗生素相關性腹瀉是由CD感染引起，其臨床表現各異。輕者僅有輕微腹瀉，停用抗生素後即可緩解；重者表現為暴發性結腸炎，約佔CD感染的10％，死亡率高；尚有部分患者症狀傾向於反覆發作。
　　輕-中度CD感染：CD感染的典型表現是水樣瀉（血便少見），可伴有發熱、下腹絞痛、糞便白細胞增多等結腸炎症狀。常規實驗室檢查可顯示血白細胞增多和低白蛋白血癥，平均白細胞水平在15000/ul左右，部分患者白細胞明顯增高，表現為類白血病反應。如何識別CD感染的高危人群至關重要。
　　嚴重CD感染：對嚴重CD感染尚無統一定義，在美國醫療保健流行病學學會/美國感染病學會（SHEA/IDSA）的指南中將白細胞高於15000/ul或肌酐水平高於基礎水平1.5倍定義為嚴重CD感染。其他提示嚴重CD感染的因素包括：高齡、白蛋白＜2.5mg/dL、入住ICU病房及內鏡發現假膜形成，合併慢性腎病、慢性肺病或糖尿病是嚴重CD感染的獨立危險因素。
　　暴發性CD感染：在所有CD感染中所佔比例＜5％，患者病情危重，相關死亡率可達到50％，及時診斷至關重要。臨床表現為大量腹瀉、腸梗阻或中毒性巨結腸。結腸鏡可顯示廣泛的結腸炎症和假膜形成。白細胞＞50000/uL或乳酸水平＞5mmol/L提示預後不良。一項回顧性研究顯示，年齡＞70歲、白細胞＞35000/uL、白細胞＜4000/uL、中性桿狀核粒細胞增多、及呼吸循環衰竭是暴發性CD感染死亡率的預測因素。
　　複發性CD感染：在所有CD感染中約佔20％。經歷1次復發後，再次復發的幾率為40％，再次復發後第三次復發的幾率為60％。導致CD復發的機制尚不清楚，可能與宿主因素（缺乏針對CD毒素的抗體）和環境因素均有關。一項薈萃分析結果顯示，導致復發的危險因素包括持續應用抗生素、應用抗酸劑和高齡。另一項回顧性研究顯示糖尿病亦是復發高危因素。
　　CD感染的其他表現：CD感染的結腸外表現並不常見，包括菌血症、傷口和關節感染、腹腔膿腫等。CD感染後可發生反應性或感染後綜合徵，包括反應性關節炎和腸易激綜合徵。
　　診斷性檢查
　　針對CD感染有多種檢測方法，各具特點。值得注意的是，抗生素相關性腹瀉中僅15％-25％是由CD感染導致，因此，建議只在獲得陽性檢測結果後才開始治療，除非患者病情迅速惡化或已知所採用的CD感染檢測方法敏感性不高。由於對無症狀性CD定植並不需要採取任何治療措施，因此針對CD的檢測只在患者出現症狀性腹瀉（3＞次/日）或不成形便時才考慮進行。不建議對治療後症狀緩解者進行復查。
　　在美國，採用酶免疫分析法檢測CD毒素A或A+B是最常用的檢測方法，其優點在於便宜、簡單，對產毒菌株的檢測特異性高，但敏感性不高（31％-99％），因此很多實驗室已經開始應用其他檢查方法。細胞毒性試驗和產毒培養試驗是以往CD感染的診斷標準，但並不適合臨床應用。對CD共同抗原穀氨酸脫氫酶（GDH）的檢測敏感性高，可作為診斷CD感染的篩查試驗。核酸擴增試驗（NAAT）用於檢測編碼毒素（通常是毒素B）的基因，雖快捷、敏感，但假陽性率高，且費用高。當需要快速診斷和鑑別診斷時，可考慮做結腸鏡，鏡下顯示2-10mm大小、累及全結腸的、隆起性黃色假膜是CD的特徵性表現。
　　治療
　　在2010美國SHEA/IDSA指南中指出，對CD感染患者如有可能應停用當前抗生素，並給予甲硝唑或口服萬古黴素治療，具體治療方案見表2.。在2011年5月，美國FDA又批准將非達黴素（fidaxomicin，DIFICID）用於治療CD感染。此外，幾種其他抗生素和非抗生素治療方案正在研究中。
　　非達黴素：一種口服吸收很少的大環內酯類抗生素，可選擇性的根除梭狀芽胞桿菌，而對腸道正常菌群影響較小。隨機對照研究顯示，非達黴素200mg Bid的療效與口服萬古黴素相當（88.2％ vs 85.8％），而CD感染的複發率低於萬古黴素治療組（15.4％ vs 25.3％），且非達黴素副作用小、少有藥物相互作用、耐藥風險低。對於需要繼續應用其他抗生素治療的患者，非達黴素療效更好。其缺點為價格昂貴。
　　硝噻醋柳胺：原是用於治療藍氏賈第鞭毛蟲和隱孢子蟲感染的抗寄生蟲藥物。兩項小樣本的隨機對照研究分別將硝噻醋柳胺與萬古黴素和甲硝唑比較，結果顯示，雖然其對CD有治療作用，但並不優於其他藥物，費用方面亦無優勢。亦有報道將其作為甲硝唑治療失敗的補救治療。
　　利福昔明：是一種用於旅遊者腹瀉的利福黴素衍生物，口服吸收很少。病例系列研究顯示，利福昔明作為標準CD感染治療方案的輔助治療可有效預防復發，其對複發性CD感染的療效尚有待於進一步研究。
　　單克隆抗體：宿主對CD感染的免疫反應是由毒素A和B的抗體所介導，因此，針對毒素的單克隆抗體有可能成為新的治療方法。在一項二期臨床試驗中，200名CD感染患者在接受標準治療方案的同時被單次注射毒素A和B的單克隆抗體或安慰劑，結果顯示，與安慰劑對照組相比，單克隆抗體組複發率較低（7％ vs 25％）。
　　糞便移植：腸道微生物群破壞是CD感染的始動因素，因此重建結腸正常菌群應能起到治療作用。糞便移植的步驟包括篩選供體（包括HIV、肝炎病毒等）和移植（將供體的糞便通過鼻胃管、灌腸或結腸鏡移植到受體體內），其優點在於簡單、便宜、有效。一項包含317例復發CD感染患者的系統回顧研究顯示，糞便移植的總有效率為92％，而且很少有不良事件。
　　益生菌：益生菌的目的是重建腸道正常菌群，因此對抗生素相關性腹瀉具有一定預防作用，但其對於CD感染的療效尚無定論，在2010SHEA/IDSA指南中並未將其列入。一項1994年完成的隨機對照試驗中，對CD感染患者除標準治療外每日給予釀酒酵母菌，療程4周，結果顯示覆發率低於安慰劑組（26％ vs 45％）。但益生菌具有潛在的導致全身感染的可能，是選擇該治療的顧慮因素之一。
　　疫苗：目前尚無針對CD的疫苗，但有幾項研究正在進行中。
　　CD感染的預防
　　CD芽孢在體內持續存在數月至數年，很難根除，預防的關鍵是如何減少芽孢的定植。預防方法包括：加強手衛生，如應用含洗必泰的肥皂；將CD感染者單間隔離；對腹瀉者進行多次CD篩查以儘早發現感染者；對環境和醫療器械應用適當消毒方法消毒、合理應用抗生素、減少應用高危抗生素（包括克林黴素、氟喹諾酮類、頭孢菌素）等。