結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，而且發病率和死亡率呈上升趨勢。據2015年3 月發佈的《2015 年中國腫瘤登記年報》數據顯示，全國惡性腫瘤發病率，結直腸癌排第三位，其中前五位分別是肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌和食管癌。可見結直腸癌對中國居民的健康構成了很大的威脅。
對於沒有發生遠處轉移的早期結直腸癌（UICC TNM 分期為Ⅰ~Ⅲ期），根治性手術切除是主要的治療手段，而做為另一個有效的治療方案，以氟尿嘧啶為基礎的輔助化療，自1990 年代被證明能在一定程度上提高CRC根治手術的療效以來，已經成為早期CRC 重要的治療手段。
一、 結腸癌輔助化療的現狀：
（一） 適應證：即哪些患者需要接受術後輔助化療輔助化療的選擇需要權衡生存獲益、治療毒性、費用等因素。其中，化療帶來的生存獲益當然是最重要的考量。
從TNM 分期的角度來看，Ⅰ期（T1-2N0M0）結腸癌由於預後相當好，單純根治術後5 年OS（總生存）接近90％，而輔助化療能帶來的額外獲益相當微弱，因此，目前的共識，Ⅰ期結腸癌是不推薦輔助化療的。
Ⅲ期腸癌（任何TN+M0），由於發生淋巴結轉移，預後相對較差，輔助化療帶來的額外獲益一般在10％~20％，因此，Ⅲ期結腸癌目前是輔助化療的標準適應證。
Ⅱ期結腸癌（T3-4N0M0）的情況則要複雜很多，由於該分期的患者群體異質性很大，預後迥異，輔助化療的整體獲益大約在3％~6％，目前認為不應該整體推薦輔助化療，而應該去甄別出不同的亞組群體，部分群體需要輔助化療，而部分群體也許不需要。
（二） 藥物和方案：即可以使用哪些藥物或方案進行腸癌的輔助化療根據早年的研究，目前能用於結腸癌輔助化療的藥物僅有氟化嘧啶和奧沙利鉑兩種。前者可以單藥應用，包括靜脈使用的氟尿嘧啶（5-FU）以及口服的氟化嘧啶前體藥物卡培他濱、優福定（UFT，主要在日本等使用），而奧沙利鉑是不能單獨使用的，根據MOSAIC（FOLFOX4 對比輸注5-FU/LV）、NSABPC-07（FLOX 對比推注5-FU/LV）和XELOXA（XELOX 對比推注5-FU/LV）等三個優效性隨機對照研究結果，奠定了奧沙利鉑在結腸癌輔助化療的地位。
除此以外，晚期腸癌能使用的其他所有藥物，均未有證據表明能在輔助化療中讓病人獲益，因此，不推薦使用。
所有的靶向藥物在結腸癌輔助化療中的臨床研究，結果都是陰性的，因此，目前沒有證據表明靶向藥物能帶來額外的生存獲益，不應該使用。
那麼，目前腸癌輔助化療推薦使用的標準方案有哪些呢？
1、單藥方案 均為氟化嘧啶類藥物。
（1） 5-FU /LV 雙週輸注方案（sLV5FU2）：又稱之為deGramont 雙週方案，即mFOLFOX6 或FOLFIRI 方案裡去除奧沙利鉑或伊立替康後剩下的5-FU/LV 部分。由於特殊的作用機制，已經證實靜脈輸注5-FU 療效不劣於推注的5-FU，但骨髓毒性、消化道毒性會明顯降低。因此，在腸癌化療領域，靜脈輸注的氟尿嘧啶已經全面取代了推注的用法。值得一提的是，早在2010 年，NCCN指南里就已經刪除了推注5-FU /LV 方案（Mayo 方案），因此，輔助化療中不應再使用該方案。
（2） 卡培他濱：X-ACT 研究已經證實對於Ⅲ期結腸癌，卡培他濱療效不劣於推注的5-FU /LV，DFS（無瘤生存期）和OS還有延長的趨勢，據此，卡培他濱也成為結腸癌術後輔助化療的標準方案。
2、聯合方案
（1） mFOLFOX6（輸注5-FU/LV/ 奧沙利鉑）：MOSAIC 臨床研究顯示FOLFOX 方案有顯著的DFS 和OS 獲益。根據這項結果，FOLFOX 方案成為了Ⅲ期結腸癌患者術後的標準治療（NCCN 指南1 級證據、優先推薦）。鑑於靜脈推注FU 毒性較輸注大的原因，2010 年NCCN 指南建議用mFOLFOX6 來全面取代FOLFOX4 方案。對於這一點目前全球已經達成共識。
（2） XELOX（卡培他濱/ 奧沙利鉑）：XELOXA 研究也證實XELOX 較推注5-FU /LV（Mayo）顯著延長DFS 和OS，因此，XELOX 也成為了Ⅲ期結腸癌患者術後的標準治療（NCCN 指南1 級證據、優先推薦）。基於美國的NSABP C-07 研究結果，FLOX 方案（推注5-FU/LV/ 奧沙利鉑）也被NCCN 指南推薦用於輔助化療，但鑑於在中國幾乎沒有使用該類型的推注5-FU/LV，而且腹瀉發生率高，目前不推薦中國患者輔助化療採用FLOX 方案。
（三） 化療的時機及療程：
2011 年發表的一項系統回顧和meta 分析，薈萃分析了10 項研究，納入病例超過15 000 例，重點關注根治術後輔助化療的時機對療效的影響。分析的結果表明輔助化療每延遲4 周，總生存就降低14％，提示一旦患者醫學上可行，術後輔助化療應該儘早開始。目前推薦的輔助化療標準療程為6 個月。鑑於奧沙利鉑的神經毒性，目前在研究縮短療程的輔助化療，比如3 個月。但尚未有結果。綜上所述，目前結腸癌的輔助化療，共識就是Ⅰ期無須化療，Ⅲ期是化療的絕對適應證，Ⅱ期仍然有爭議；能用作輔助化療的藥物僅有氟尿嘧啶類和奧沙利鉑，輔助化療的標準療程為6 個月。
二、結腸癌輔助化療的個體化決策在上述基本共識的基礎上，如何來個體化地實施輔助化療呢？也就是要解決合適的群體給予合適治療的個體化醫療問題。
這個過程中主要遵循兩個原則：
①尋找那些需要輔助化療的群體。一般認為預後不好的需要輔助化療，這有賴於通過預後指標（prognostic factors）來實現；
②尋找那些能真的從輔助化療中獲益的患者群體，當我們從預後角度找到那些需要接受輔助化療的群體以後，給予標準的化療，但顯然不是所有人都最終能從化療獲益，如何甄別？這有賴於療效預測指標（predictive factors）。
這些年來，在Ⅱ期結腸癌輔助化療中的探索，尤其體現了這個過程：
（一） Ⅱ期結腸癌的預後預測指標
1、臨床病理因素 旨在甄別出那些具有復發轉 移高風險的患者，因此，稱之為“高危因素”。目前全球各大機構、學會組織比較認可的“高危 Ⅱ期”因素包括以下至少一項：T4腫瘤，腫瘤穿孔，腸梗阻，組織學分化差（除外MSI-H），脈管/神經浸潤以及送檢淋巴結小於10 枚。也有研究認為術前血CEA 水平升高也應列為“高危因素”，但這一點尚無共識。具備這些高危因素的患者，由於復發風險高，在輔助化療決策時會作為推薦化療的強有力證據。
2、MMR 狀態及MSI DNA 錯配修復（MMR）基因突變或修飾（例如甲基化）會導致MMR 蛋白缺失和微衛星不穩定性（MSI），MSI 是MMR 缺失的結果，由於DNA 重複單元的插入或缺失而導致的。具有MMR 缺失（dMMR）的患者，生物學上與MSI-H（微衛星高度不穩定）屬於同一類群體，Ⅱ期患者中dMMR 大約佔15％~20％ 左右，已經有大量證據表明，Ⅱ期結腸癌患者中，MMR 蛋白表達缺失或MSI-H 是預後良好的標誌，但在Ⅲ期的預後價值沒有Ⅱ期明顯，而在Ⅳ期腸癌裡，卻發現dMMR 者預後更差，原因尚不清楚。但是，MMR 在Ⅱ期腸癌患者的預後價值是公認的，因此可以通過免疫組化（IHC）檢測MMR 蛋白表達來甄別預後，dMMR 是Ⅱ期結腸癌轉移復發的“低危因素”。
3、多基因檢測 目前最成熟的有兩個系統，結腸癌Oncotype DX（Genomic Health，Inc）基因檢測技術和ColoPrint（Agendia）基因檢測技術。Oncotype DX 通過量化表達7 個復發風險基因和參考基因，將復發風險評分為低、中、高三級，在QUASAR 和NSABP C-07 研究中進行回顧性驗證，發現三組的3 年複發率分別為12％、18％ 和22％。ColoPrint 基因檢測技術可量化的表達18 個預後相關基因，並以此分為低和高危復發風險組，在驗證試驗中也發現能較好的甄別不同的復發風險，對於Ⅱ期患者，高低危組複發率的HR 是3.34（P=0.017）。總之，多基因檢測在評價預後方面已經顯示出令人鼓舞的結果，隨著精準醫療時代的開啟，相信這方面還會進展。
（二） 結腸癌輔助化療的療效預測指標通過上述預後預測指標尋找到的那些“可能需要輔助化療的群體”，最終是否能真的從輔助化療裡獲益呢？我們能否也有類似的標誌物來預測這種獲益？也就是，是否存在輔助化療的療效預測標誌物（predictive marekrs）？事實上，臨床病理分期就是一個輔助化療的療效預測指標：Ⅰ期不能獲益，Ⅲ期肯定獲益，Ⅱ期不一定能獲益；那麼，除此以外，還有哪些指標具有療效預測的功能？
1、臨床高危因素能否預測Ⅱ期輔助化療療效？目前尚未有基於臨床高危因素來預測氟尿嘧啶單藥輔助化療療效的隨機對照研究，而MOSAIC 研究（n=2246，Tournigand 等。 JCO 2012）（FOLFOX4 對比FU/LV 雙週輸注方案輔助治療Ⅱ/Ⅲ）是第一個在研究中前瞻性的納入高危因素（具體因素詳見上述）分層的RCT，結果顯示，對於所有Ⅱ期患者來說，FOLFOX4 對比5-FU/LV 輔助化療的5 年DFS 分別是83.7％ 和 79.9％，絕對獲益3.8％，HR=0.84，P=0.258；但對於具有高危因素的“高危Ⅱ期”群體（n=569），則分別是82.3％和74.6％ HR=0.72，P=0.062，絕對獲益7.7％，與Ⅲ期結腸癌的DFS 絕對獲益類似（7.5％，HR=0.78，P=0.005），研究結果提示，輔助化療中增加奧沙利鉑，不能為整體Ⅱ期患者帶來顯著的DFS 獲益，但確實為高危Ⅱ期患者帶來與Ⅲ期相似的DFS 獲益，正是基於此研究，業界認為高危Ⅱ期的輔助化療可以等同於Ⅲ期來進行，在NCCN 和ESMO 指南里也把含奧沙利鉑的方案作為高危Ⅱ期結腸癌輔助化療的一個可選方案，但是，對於沒有“高危因素”的普危、低危Ⅱ期患者，則不推薦含奧沙利鉑的方案進行輔助化療。因此，基於目前的證據，我們可以說，臨床病理高危因素，可以作為奧沙利鉑在Ⅱ期結腸癌輔助化療的療效預測指標。
2、MMR/MSI 對輔助化療療效的預測價值 這是目前最受關注和取得進展最多的領域，也是Ⅱ期腸癌個體化輔助化療的突破。 （1） MMR 與5-FU 輔助化療療效的關係：十多年前就已經有研究開始關注MSI 狀態對結腸癌5-FU 輔助化療的療效預測價值問題。Ribic 等2003 年發表一項回顧性研究（Ribic等，NEJM 2003），長期隨訪了Ⅱ/Ⅲ期結腸癌患者後發現，與單純手術相比，MSI-L 或MSS 者5-FU 輔助化療有生存獲益（HR=0.72，P=0.04）；然而，MSI-H 者卻不能從術後5-FU 輔助化療中獲益，5 年生存率反而更低（HR=2.14，P =0.11）。該研究首次提出，MSI 可能是輔助化療的療效預測指標，MSI 結腸癌不能從5-FU 化療中獲益。但沒有在業界引起足夠重視和關注，直到後來Sargent 等（JCO 2010）綜合了幾個臨床研究數據的一項回顧性薈萃分析中也發現了相似的結果：5-FU 輔助化療似乎對Ⅱ期dMMR 結腸癌帶來了生存受損（5 年DFS，化療72％ vs. 單純手術80％，HR 2.80，P=0.05），而對Ⅱ期的pMMR患者，則不存在該現象，化療沒有帶來生存受損（5 年DFS，化療77％ vs 單純手術72％，HR 0.84，P=0.38）。而在Ⅲ期結腸癌中，dMMR 腫瘤接受輔助化療後雖未見生存受損（5 年DFS，化療67％ vs 單純手術62％，HR 1.08，P=0.86，化療獲益5％），但化療獲益明顯小於pMMR 者（5 年DFS，化療58％ vs 單純手術41％，HR 0.64，P=0.01；化療獲益17％）。從Sargent 的薈萃分析結果可以看出，dMMR 結腸癌不能從FU 單藥輔助化療中獲益，尤其在Ⅱ期，還有可能帶來生存受損；相反，pMMR 患者則能從同一治療中明顯獲益。至此，MMR 對FU 輔助化療療效預測的價值才受到廣泛關注。鑑於上述研究結果，2010 年開始NCCN 指南將MMR 列為輔助化療的療效預測指標，建議所有的Ⅱ期結腸癌患者應檢測MMR，並指出，dMMR 患者不能從氟尿嘧啶單藥輔助化療中獲益。然而，與Sargent 的研究結果相反，最近QUASAR 研究（Hutchins et al，2011）分析了1913 例Ⅱ期結腸癌數據（半數患者接受了輔助化療），結果表明儘管dMMR 是預後預測指標（dMMR 與pMMR 相比，複發率分別是11％ vs. 26％），但卻不能預測對化療的獲益或受損，不能作為療效預測指標。但作者在這個研究中解釋MMR 沒有顯示化療療效預測價值時，主要歸因於dMMR 比例太少，該組中出現2 年內復發的比例更少（15/208，7.2％），但從具體結果來看，MMR 還是展現出了一些療效預測的趨勢：dMMR 組2 年內複發率，化療6.1％vs. 單純手術 7.7％，OR 0.81（95％CI 0.29~2.22）；pMMR 組化療9.0％ vs. 單純手術15.0％，OR 0.59（95％CI 0.45~0.77）。這些數據顯示dMMR 依然顯示了一定的療效預測價值（沒有顯著降低術後復發，提示不能從化療中獲益）。但在MMR 狀態與化療療效的交互作用檢驗中，並沒發現存在預測價值，因此，本研究最終結論認為dMMR 不能預測患者對5-FU 的輔助化療療效缺失。同樣，PETACC-3（Tejpar et al，2009）的結果也表明dMMR 僅是預後指標，不是療效預測指標，該研究發現，不論MSI 還是MSS 患者，均從輔助化療中獲益。鑑於這些不一致的數據，ESMO 指南尚未把MMR 作為結腸癌輔助化療的療效預測指標。為何MMR 功能缺陷能預示對5-FU 化療無效呢？臨床目前資料提示dMMR 可誘導對甲基化製劑、鉑類和抗代謝類藥物的耐藥：具有dMMR 的細胞株能抗拒5-FU 的細胞毒效應，而將MMR 功能正常化後，這些細胞又恢復了對5-FU 的敏感性。可能的機制包括：MMR 功能缺失可能增加了抗藥性；MMR 突變後細胞對化療藥物帶來的DNA 損傷產生耐受，因為MMR 蛋白參與了介導激活細胞週期檢查點和細胞凋亡，而MMR 缺失的細胞表現出更長的G2 期停滯；MMR 突變也可能通過增加基因組的突變發生間接影響。有研究認為MMR 對5-FU 輔助化療的療效預測價值可能與導致MMR 功能缺陷的分子機制有關，散發性腸癌的dMMR 主要由MLH1 的啟動子甲基化引起，而林奇綜合徵的dMMR 則是由於種系突變而引起，而這些差異可能會導致對藥物敏感性不同。已經有研究發現（Sinicrope et al，2011），具有dMMR 表型的林奇綜合徵患者，接受5-FU 化療後可以顯著改善生存（DFS：HR 0.31，95％CI 0.14~0.70，P=0.006），而散發性患者則依然不能從5-FU 治療中獲益（P=0.15）。可見，dMMR 是否可以預測對5-FU 輔助化療缺乏療效，目前業界仍存有爭議。臨床上面對dMMR 表型患者的治療選擇時，是否需要將散發性和遺傳性患者區別對待，目前也尚無定論，值得以後進一步研究。
（2） MMR 與奧沙利鉑輔助化療療效的關係：關於MMR與FOLFOX（奧沙利鉑/5-FU/LV）輔助化療療效的關係，研究數據不多，而且沒有隨機對照研究的結果。一項回顧性研究（Zaanan et al，2009）發現與5-FU/LV 化療相比，MSI-H 的Ⅲ期結腸癌患者從FOLFOX 化療中顯著獲益（3 年DFS 100％ vs.57.9％）。還有另外幾項回顧性研究也得出類似結果。目前觀察到的數據表明，與在5-FU 單純輔助化療中觀察到的不同，含奧沙利鉑的輔助化療獲益與MSI 狀態無關，與單純5-FU/LV 相比，均能帶來獲益。綜上所述，對於MMR 的療效預測價值，雖然仍有爭議，但目前認為主要限於氟尿嘧啶單藥治療，尤其是對Ⅱ期患者，現有證據表明dMMR/MSH-H 不能獲益，甚至可能有害。而對於奧沙利鉑，MSI 狀態與輔助化療療效無關，均能獲益。
3、多基因檢測系統的療效預測價值 ColoPrint 尚未在RCT 系統中驗證其對輔助化療療效的預測價值，但Oncotype DX 12 基因檢測系統在NSABP C-07（推注5-FU/LV±奧沙利鉑用於Ⅱ/Ⅲ期結腸癌輔助化療）研究的病例中回顧性分析了對輔助化療療效預測的價值（Yothers G et al，2013）。結果發現，RS（復發風險評分）並不能預測奧沙利鉑的療效，奧沙利鉑帶來的相對生存獲益，存在於整個RS 分佈區間，無論RS 低或高，均存在獲益（P=0.48），但奧沙利鉑的絕對生存獲益與RS評分有一定相關性，隨著RS 評分的升高，獲益增加。該研究結論是Oncotype DX 12 基因檢測系統不能作為奧沙利鉑輔助化療的療效預測指標。
（三） 預後指標和療效預測指標在Ⅱ期結腸癌輔助化療決策中的臨床價值分期、臨床病理高危因素和MMR 是決策時需要考慮的最重要因素。當然，還需結合其他因素如患者身體機能、伴發病、等充分和患者溝通輔助化療的獲益- 風險情況。對於Ⅱ期結腸癌，從預後的角度出發，有兩個因素要考慮，即MMR 和臨床高危因素，而從療效預測角度出發，則只有MMR 可提供參考。對於dMMR 者，首先是預後良好，其次，dMMR 預示著對氟尿嘧啶藥單藥化療無效，而後者是絕大多數Ⅱ期結腸癌的標準輔助化療方案。鑑於此，對dMMR 者，一般不主張行輔助化療，單純觀察即可。如果是dMMR 且伴有臨床高危因素，則目前仍有爭議，因為這類群體很少（T4 且dMMR 的比例大約1％），目前尚缺乏專門的研究資料，需要結合其他因素考慮，從歐美等國際共識來看，在臨床高危因素裡，T4b 是最重要的，決策時這個因素權重會大於MMR（圖1）所示。也就是說，此時以T4b為主要參考依據，就會推薦化療，除此以外的臨床高危因素，在治療決策時均讓位於dMMR，也即傾向於不化療。但這些觀點由於缺乏RCT 數據支持，尚未達成完全共識，更沒有寫入指南。總之，dMMR 合併臨床高危因素的Ⅱ期結腸癌，其輔助化療決策尚有爭議，但如果決定化療，個人主張含奧沙利鉑的聯合方案，以避免可能的dMMR 對5-FU的耐藥。如果是pMMR，此時的臨床決策不受MMR 影響，按照臨床常規即可。
