個體化治療是結直腸癌診斷和治療發展的必然方向

　　結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。20世紀90年代與70年代相比，中國結直腸癌的發病率在城市上升了32.0％，在農村上升了8.5％。結直腸癌目前已成為影響中國人健康的最常見的惡性腫瘤。然而，結直腸癌的總體治療效果至今仍未盡人意，5年生存率仍然在60％左右徘徊。
　　復發與轉移是導致結直腸癌患者死亡的兩大主要原因。多手段綜合治療已經成為結直腸惡性腫瘤治療的基本原則。目前，除外科治療（含微創治療）、化學治療和放射治療外，分子靶向治療、介入治療、熱療和生物治療等諸多的治療手段給腫瘤患者帶來一定的獲益。
　　影響結直腸癌患者生存的最重要的因素是腫瘤分期，因此，目前臨床上輔助治療（包括化療與放療）的應用主要根據TNM分期判斷。但至今沒有證據顯示.這些臨床指標能預測結直腸癌患者輔助化療的有效性。有部分患者，即使接受輔助化療，生存獲益也不明顯；而也有的患者，即使不接受輔助化療，也有較好的預後。Ⅱ期結腸癌，有60％～70％的患者通過手術即可治癒，但15％～20％的患者術後即使接受化療，仍然復發。Ⅲ期結腸癌中，手術可以治癒40％-50％的患者，但約有35％的患者術後儘管使用化療仍會復發。對於Ⅳ期即存在遠處轉移的結腸癌，患者往往接受氟尿嘧啶（5-FU）、鉑類藥物或靶向藥物的治療，但目前並不能預測哪些患者對這些費用昂貴的藥物有效。僅有西妥昔單抗能夠通過Kras基因測定來預測。因此，考慮到輔助化療的不良反應、治療費用和對患者生活質量的影響，研究化療的獲益預測指標有顯著的社會和經濟效益。根據結直腸癌的具體情況選擇恰當的治療手段，制定合適患者的個體化治療策略，已經成為當今結直腸癌診療的主要發展方向，符合個性化醫學（personalized medicine）的理念。
　　完美的個體化治療，應該是根據臨床指標包括分期與分子標記物等對患者制定的精確的治療方案。根據目前現有的臨床經驗及研究證據，對患者作出初步的篩選和分選，施以恰當的“準個體化治療”方案，是我們邁向完美的第一步.這需要做到以下幾個方面。
　　一、規範結直腸癌的臨床診療路徑
　　規範的診療路徑包括早期診斷、規範手術技巧及放化療方案。臨床醫生應以循證醫學為依據，遵循結直腸癌診療的基本原則，綜合腫瘤的生物學特性、病理分期與預後的相關性等方面的評估結果，經多學科討論後，為結直腸癌患者提供與屆時醫療水平相符合的最佳治療。
　　早期診斷結直腸癌是一個世界難題。病史詢問、高危因素排查、家族史追溯、糞潛血檢測和腸鏡篩查等，是傳統早期診斷的主要手段。但由於有創傷性和人群順應性差等原因，早期診斷率仍然偏低。美國早期結直腸癌（T1-4aN0M0）比例佔39％。我國不到15％。糞便DNA檢測、虛擬腸鏡等是新興的檢查手段，但臨床廣泛開展仍需進一步進行臨床驗證和經濟學分析。
　　年全直腸繫膜切除術（total mesorectal excision，TME）概念的提出，使直腸癌手術在全球範圍得到規範化.直腸癌的手術效果顯著提高，甚至不採用放射治療，直腸癌局部復發及腫瘤相關生存率都有明顯改善。20多年之後，全結腸繫膜切除術（complete mesocolic excision，CME）的概念也被提出。這些概念的提出使結直腸癌的手術操作方式不斷規範，施術者間的差異性大大縮小，臨床研究之間更有可比性，也將為個體化治療相關的研究減少一個主要混雜因素。
　　當前結直腸癌的化療藥物包括5-FU、草酸鉑類、拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（irinotecan）以及血管內皮生長因子（VEGF）受體阻滯劑（bevacizumab）、上皮生長因子（EGF）受體阻滯劑（erbitux）等靶向藥物。目前，結直腸癌的化療存在治療週期不足和方案隨意（藥物、劑量、療程）等問題，靶向藥物的指徵掌握欠規範，存在過度治療的現象。
　　由於缺乏有說服力的臨床研究證據，我國相當一部分結直腸癌患者在治療中存在化療週期不足、有時隨意中止化療或改變治療頻率的現象：而且，放化療的劑量、療程和給予方式等在不同的醫院之間有較大的異質性，甚至有的地方存在相當大的隨意性。這樣的一種現狀對於評估化療的有效性和比較不同方案之間的優劣帶來了相當大的困難.如果不對放化療方案進行規範，個體化治療的研究將舉步維艱。
　　二、完善術後隨訪制度
　　結直腸癌治療的觀察終點主要是復發與死亡。把臨床基本數據、血液標本檢測結果、病理標本檢查及分析結果等與觀察終點結合起來，才能組成個體化治療研究的基本元素。所有的研究都需要數據，全面而準確地收集有關數據，是研究最基本的要求。建立規範的臨床資料數據庫、腫瘤組織標本庫和基因文庫，才能為結直腸腫瘤的組織學分型、細胞分型、基因分型和基因突變的檢測及研究打下基礎，為術後的個體化治療和預後預測模型的建立提供有力的支持，滿足對結直腸腫瘤基礎及臨床研究的需求。組織庫等可用於建立基於腫瘤標本的候選新藥靶標分子篩選體系.組織芯片技術的建立及候選藥物靶標的評估、生物標誌物高通量檢測技術的建立及新藥的個體化用藥等。
　　只有通過隨訪才能夠獲得患者復發或死亡的信息。結直腸癌的隨訪檢查手段一般包括肛門指檢、乙狀結腸鏡、糞便潛血試驗、癌胚抗原（CEA）、CT以及MRI。在檢查時，患者可有或無明顯症狀。大部分直腸癌局部復發位於腸腔以外，此時肛門指檢、內鏡和糞便潛血等檢查意義不大。大多數的局部復發出現在術後2年內，以術後6-12個月為復發高峰期。極少數出現在手術5年以後。更重要的是，由於發現早晚不一，患者的局部復發程度和範圍也有較大差異。有人建議，在直腸癌術後至少密切隨訪2年。Renehan等進行的一項Meta分析顯示，強化隨訪可以將復發的診斷明顯提早8.5個月，使直腸癌患者的病死率降低9％～13％。但是，至於採用哪種隨訪手段效果最好，目前仍未明確。
　　三、加速分子標記物的研究
　　分子標記物的研究過程大致可以分為：（1）分子標記物的發現；（2）臨床相關性研究；（3）臨床前瞻性驗證；（4）臨床應用。在研究的各個環節，特別是臨床評估階段有很多講究的地方。例如在臨床相關性研究方面.由於既往的研究已經發現了大量的分子標記物（基因水平、RNA水平和蛋白水平），因此，對這些分子標記物逐一進行臨床關聯研究會耗費大量的人力、物力。因此，在研究初期，可以通過大量閱讀文獻，根據期刊的影響因子、文章的引用頻次等初步篩選出臨床相關性較強的分子標記物進一步進行臨床相關性研究及臨床驗證。
　　隨著實驗技術的發展，目前高通量分析已廣泛應用於腫瘤的研究。全基因組關聯分析（Genome-wide Association）、單核苷酸多態性（SNP）等技術的成本越來越低。事實上，這些研究最終產生的實際臨床經濟學效益也將遠遠大於這些研究的成本。相應的統計學理論和統計軟件也應運而生，用於處理這些實驗技術所產生的巨大信息量，分析其與腫瘤患者預後的相關性，並作出化療有效性及預後的判斷。在臨床試驗中，前瞻性地驗證實驗結果難度相當大，這方面已有了一些指南的幫助。
　　在結直腸癌療效預測方面，尤其是Ⅱ結腸癌中證據較為充分的一個分子標記物是微衛星不穩定（MSI）。DNA微衛星是短核苷酸的重複序列，在人類基因組中含量豐富。微衛星不正常的縮短或延長會導致MSI，從而引起癌變，這常常是由於錯配修復基因（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的功能缺陷而導致。錯配修復基因的缺陷見於80％的Lynch綜合徵，也有15％-20％的散發性結腸癌患者有此突變。正常情況下，錯配修復系統可以識別DNA與5-FU結合而產生的複合物，從而激活細胞凋亡的級聯放大，缺陷的錯配修復則失去這一功能從而產生MSI。在PETACC-3研究中已經對MSI有了較為具有說服力的研究數據：微衛星高度不穩定（MSI-H）的Ⅱ期和Ⅲ結腸癌患者，其無病生存率及總體生存率較微衛星穩定（MSS）及微衛星低度不穩定（MSI-L）為好。這種預後的差距在Ⅱ期結腸癌中尤其明顯。總的來說，臨床上MSI的患者常常分期較早、預後較好，多見於右半結腸，對5-FU化療反應較差。
　　另一個已在臨床上廣泛使用的分子標記物是K-ras基因狀態。目前，NCCN指南以及我國衛生部頒發的《結直腸癌診療規範（2010版）》]均已推薦，在應用西妥昔單抗（cetuximab）治療前應常規檢測K - ras基因狀態，單- K-ras基因檢測可剔除約40％對該藥無效的K-ras基因突變的患者。K-ras基因檢測費在1000元以內，而靶向藥物的花費接近10萬元。然而，在很多醫院還沒開展此項基因測定，有時候僅憑患者經濟狀況作決定，最終導致過度治療或無效治療，嚴重浪費醫療資源。B-raf基因檢測也逐漸被列入常規檢測項目。
　　除了這些單一的分子標記物以外，Oncotype DX Colon Cancer Assay以及ColoPrint Assay是兩個分子標記物的組合，分別包含了12個和18個基因的檢測。前者已在1436例Ⅱ期結腸癌患者的樣本中得到驗證，用12個基因檢測後計算出來的預測復發風險係數與預後顯著相關，復發係數低的複發率為9％～1 1％，復發係數高的達到了25％～27％。但這些所謂的組合或模型，均未經過前瞻性的臨床驗證.而且只是用於預測復發，並未用於直接預測化療的有效性。
　　其他的如AKT、JNK、MET、IGF1R、MAPK、Notch和血循環腫瘤細胞（circulating tumor cells）等尚在研究當中；APC、PIK3CA、SMAD4以及TP53等與染色體不穩定（CIN）有關，其與結直腸癌預後的相關性也在研究當中。
　　四、未來展望
　　個體化治療是結直腸癌診治發展的必然方向。毫無疑問，完美的個體化治療任重道遠。在全球範圍內合作才能更好地整合數據資源，因此，個體化治療的研究最根本的是數據的準確性和精確性以及組織標本的完整性和可靠性。初篩分子標記物或將之組合形成組套檢查方法並在臨床進行驗證.最終得到有意義的分子標記物，這個任務相當艱鉅。但是，我們已經進入了結直腸癌個體化治療的時代，也許個體化治療前行之路崎嶇不平，但最終我們會在認清每例腫瘤獨特性的基礎上，給予最佳的個體化治療，達到醫療資源的合理整合及患者療效的最大化。