近年來,由FDA批准的癌症靶向療法日漸升級,尤其針對血液惡性腫瘤。2014年,治療血癌的10種分子靶向新藥中,有4種通過FDA審批:blinatumomab(急性淋巴細胞白血病ALL)、belinostat(外周T細胞淋巴瘤)、idelalisib和ibrutinib(慢性淋巴細胞白血病CLL)。Ibrutinib最初於2013年經FDA批准用於治療套細胞淋巴瘤,同時,obinutuzumab和ofatumumab也被批准了治療新診斷的CLL。
截至2015年,FDA批准了4種治療血液惡性腫瘤的新療法,包括brentuximab vedotin(霍奇金淋巴瘤)、carfilzomib聯合 lenalidomide+ dexamethasone(複發性多發性骨髓瘤)、panobinostat聯合bortezomib+ dexamethasone(複發性骨髓瘤),以及ibrutinib(Waldenstr?m巨球蛋白血癥)。
在不久的將來,基因技術、新聯合療法和嵌合抗原受體(CAR)T細胞基因療法的優化,預計每年會使162,000名血癌患者獲益。因此,在第57屆美國血液學年會(ASH)(12月5-8日,佛羅里達,奧蘭多)來臨之前,ASCO Post組織了一次由3名大會代表(David A. Williams教授、Michael E. Williams教授和S. Vincent Rajkumar教授)參加,並主要圍繞近期血癌研究進展以及以後10年發展前景的討論,主要內容如下:
ASH 2015
首先,David Williams教授簡述了在今年ASH大會上即將呈現的臨床進展。
David Williams教授:本大會大約有25,000名血液專家參加,幷包含6000多篇論文摘要,因此這將是一次不同反響的基礎研究會議,同時也是轉化會議和臨床研究性會議。預計本次大會將展示靶向治療淋巴瘤、白血病和骨髓瘤的持續性進展。同時,大會也會展示靶向療法與常規療法/新免疫療法聯合的改進。
當然,本次大會也會向我們介紹這些疾病的基因特徵,並且我個人認為基因突變可促進血癌治療進展――尤其是對治療抵抗的評估――從而幫助我們能更準確地治療患者。我們一直在探索這些疾病的基因特徵,並且這會使我們能夠更好地去選擇哪些患者對靶向療法反應好/不好,從而使我們找到更合適的替代療法。同時,我認為這些優勢將會改善預後,並且也能減少治療相關不良反應和長期用藥副作用。
新見解
從自身角度來看,您如何認識血液腫瘤的預防、檢測、診斷和治療?
D. Williams教授:我們發現某些突變似乎能預估患者白血病的發展、復發以及治療抵抗。
M. Williams教授:目前這些進展正朝著兩個方向發展。一是優化診斷,也就是在分子和細胞水平上,對血液腫瘤的異質性有更深入的瞭解。另外,對腫瘤標記物和預測個體化病程也有一個更深入的理解。目前,我們所知曉的新進展能夠幫助我們對多種血液腫瘤(如淋巴瘤、CLL和骨髓瘤)的風險適應性療法進行調整,從而使患者預後更佳。
Rajkumar教授:對於多發性骨髓瘤而言,主要針對發生器官和骨損傷之前的早期診斷和初始治療。在以前治療方案有限時,我們只有意識到發生了終末器官損傷,才會去治療骨髓瘤。而對於現在,我們的治療方案非常有效,並且也能預防併發症,所以,當發生併發症之後再進行初始治療,是毫無意義的,尤其是極其惡劣的併發症,如嚴重骨折或腎衰竭。因此,在接下來的幾年,應該著重於可幫助診斷骨髓瘤的生物標記物,並開始早期治療。同時,本次大會將會向我們展示探討如何延遲或阻止陰燃性骨髓瘤患者疾病進展的臨床試驗。
基因測序
您如何理解該類疾病的基因測序?比如新的基因突變、亞型及其治療策略。
D. Williams教授:我們現在正在研究一些白血病的新突變,並且也在探索如何利用基因來預測治療緩解情況和疾病預後,以及發生副作用與不良預後的風險因素。就白血病新療法而言,目前已有多方面的基因療法應用於白血病的治療。首先,靶向造血幹細胞的基因療法的升級擴大了其適應症。如今,已經有一半的疾病能夠從幹細胞基因療法中獲益,並且看上去能治癒這些疾病。下一步,那些曾不考慮的治療方案可能也會被批准用於這些疾病的治療。其次,新靶點的鑑別能夠促使CAR-T細胞構建,從而可以識別腫瘤細胞上的特殊蛋白原。截至目前,最大的成功就是靶向CD19的CAR-T細胞在B細胞白血病領域的應用。同時也會識別出一些可應用於免疫療法的其他抗原,這也正是目前一些基礎性研究的主題。因此,免疫療法、CAR-T細胞構建和腫瘤分子學的繼續探討,都會促進精準藥物的發展。
M. Williams教授:對於淋巴瘤而言,目前我們已經認識了與臨床密切相關的分子亞型。瀰漫性大B細胞淋巴瘤就是一個很好的例子。現在該病主要有2個亞型,一個是生髮中心型,另一個是非生髮中心型。基於不同的治療選擇,比如R-CHOP或調整後的EPOCH-R,患者的預後也會有所差異。另外,雖然非生髮中心型瀰漫性大B細胞預後較差,但該亞型對一些新藥(如來那度胺、依魯替尼以及蛋白酶體抑制劑)都較為敏感。因此,這就促使把這些藥物整合至初始治療之中。一些早期研究結果已經表明,將來那度胺整合至R-CHOP中,能夠消除非生髮中心B細胞亞型的不良反應,並且,該聯合有望成為瀰漫性大B細胞淋巴瘤的常規療法。
Rajkumar教授:從細胞遺傳學來說,骨髓瘤至少有6種亞型。並且,這些亞型都具有獨特的臨床表現、臨床病程、治療反應以及預後。骨髓瘤是一個罕見疾病,並且每一個亞型的臨床試驗一直很難進行。但是,我們已明確了某些特定的骨髓瘤亞型對於某些特定療法反應較好。例如,t(4;14)骨髓瘤高危患者對硼替佐米反應很好,並且在骨髓移植之後需要硼替佐米維持治療;硼替佐米維持療法能夠改善del17p型骨髓瘤患者的總生存期;三體型染色體的骨髓瘤患者對來那度胺非常敏感。因此,我們現在可以根據骨髓瘤的細胞遺傳學類型調整其治療方案。通常,熒光原位雜交(FISH)主要用於疾病診斷,而現在,該技術和一些新型基因方法逐漸被用於預測預後和篩選骨髓瘤治療方法。
通過一系列研究,我們越來越瞭解骨髓瘤基因異常的情況。雖然現在有很多頻繁突變,但是每一種僅僅發生在極少數患者中,但是也有一些――如BRAFV600E突變已在5%的骨髓瘤患者中發現。BRAF突變的患者經維羅非尼治療後,產生了持續性緩解。目前,我們正設法從MATCH試驗分析中獲得骨髓瘤患者,從而可以明確新的靶向治療方案。
就新療法而言,目前也取得了較大進展,並且有很多已通過FDA審批。相關研究已經明確了至少3種蛋白酶體抑制劑治療骨髓瘤的活性:ixazomib,oprozomib和marizomib。同時,免疫調節藥物也得到了改進。雖然我們歡迎這些新藥的到來,但僅限於同一類藥物的改進並不是大的進步。所以目前研發出不同於已知作用機制的藥物更重要。
接下來,至少有2種抗CD38單克隆抗體通過FDA審核。一個是elotuzumab――與來那度胺+地塞米松聯合使用,可明顯提高難治/複發性骨髓瘤患者的緩解率和無進展生存率。另一個是daratumumab――抗人CD38單克隆抗體,單藥治療難治/複發性骨髓瘤療效很好。另外,還有幾種新型基於細胞週期蛋白的激酶抑制劑已被證實單藥治療複發性骨髓瘤的活性;venetoclax――Bcl-2選擇性抑制劑、LGH447――Pan-Pim激酶抑制劑和filanensib――紡錘體驅動蛋白抑制劑。很多藥物與已知活性藥物聯合治療骨髓瘤,已表現出顯著的協同作用。但是,由於單藥治療難治性/複發性疾病具有明顯活性,上面提到的這些藥物更受歡迎,尤其是elotuzumab。因此,這些藥物將成為日後強有力的治療工具!
另外,CAR-T細胞抑制劑、免疫檢查點抑制劑等這類免疫調節藥物也引起很多研究者的關注。很多研究已經表明,CAR-T細胞可直接對抗B-細胞成熟抗原。另外,檢查點抑制劑的相關研究正在進行。時間會告訴我們,免疫療法是如何有效治療骨髓瘤的。
截至2015年,FDA批准了4種治療血液惡性腫瘤的新療法,包括brentuximab vedotin(霍奇金淋巴瘤)、carfilzomib聯合 lenalidomide+ dexamethasone(複發性多發性骨髓瘤)、panobinostat聯合bortezomib+ dexamethasone(複發性骨髓瘤),以及ibrutinib(Waldenstr?m巨球蛋白血癥)。