發布於 2022-10-10 13:13

  垂體泌乳素(PRL)腺瘤是最常見的垂體功能性腺瘤,在女性常導致閉經、泌乳和不育,在男性常表現為性慾減退和陽痿,泌乳素大腺瘤可因其佔位效應引起視力視野障礙、垂體功能低下和海綿竇受侵等表現,高泌乳素血癥還可因其抑制性激素作用而引起骨質疏鬆。垂體PRL腺瘤的治療目標是使PRL恢復正常、恢復生育功能、使腫瘤體積減小和緩解性功能低下症狀。其治療方式主要包括使用多巴胺激動劑的藥物治療和手術治療,極少數藥物和手術治療無效者才需要放射治療。

  1、藥物治療

  垂體PRL腺瘤首選藥物治療。用於治療PRL腺瘤的藥物主要有溴隱停、培高利特、高利特、卡麥角林等多巴胺激動劑,其作用機制主要是與細胞膜的D2受體結合後在mRNA水平阻斷PRL基因的轉錄,並使泌乳素瘤細胞胞漿結構尤其是使粗麵內質網顯著縮小,而粗麵內質網是激素合成和Golgi體的部位,泌乳素瘤細胞萎縮後由於細胞外空間擴大,可引起不同程度的鈣化、澱粉蛋白沉澱、血管周圍和組織間隙的纖維化,因此上述藥物不僅能降低血PRL水平,還能使PRL腺瘤體積縮小。溴隱停可以使80%-90%垂體PRL微腺瘤和約70%垂體PRL大腺瘤患者PRL恢復正常及腫瘤體積縮小,PRL恢復正常的女性患者中 90%恢復月經和生育能力。卡麥角林選擇性地作用於D2受體,為長效多巴胺激動劑,和溴隱停相比,其作用時間更持久,每週只需用藥1-2次,療效更好,而副作用更小,患者更易於耐受,並且對其它多巴胺激動劑耐藥的患者也可能有效。

  在長期使用多巴胺激動劑治療的過程中需要定期監測血清PRL水平,並根據PRL水平調整藥物劑量,而MRI複查的頻率則可根據具體情況而定。一般來說,血清PRL水平與腫瘤大小密切相關,在PRL顯著增高之前出現腫瘤體積顯著增大的情況極少見。大宗病例統計分析表明,大約95%未經治療的垂體PRL微腺瘤體積不會進一步增大。對於垂體PRL微腺瘤,只需定期監測血清PRL,只有在血清PRL水平升高時才有必要複查MRI。當垂體PRL腺瘤為大腺瘤、生長活躍的侵襲性腺瘤時,複查MRI的頻率可以適當勤一些,比如2-3年複查一次。侵襲性腺瘤的組織學標記Ki-67和細胞增殖核抗原(PCNA)只能反應腫瘤細胞的增生活性,而其對預後的價值有限。

  所有多巴胺激動劑都有副作用,其發生率約為4.5%-12%,最常見副作用有噁心、嘔吐、口乾、消化不良、眩暈、體位性低血壓、頭痛、鼻腔不通氣和便秘等。上述副作用多在治療初始時出現,以後患者可能逐漸耐受,部分患者也可能在治療過程中出現,停藥後可逆。垂體PRL腺瘤患者每日服用2.5-10mg溴隱停或每週0.25-2mg卡麥角林時極少出現永久性副作用。但是有報道合併帕金森病的垂體PRL腺瘤患者長期接受大劑量溴隱停、卡麥角林或者培高利特治療時可能出現胸膜增厚、間質性肺病、漿膜纖維化和心臟瓣膜迴流。因此對於抗藥和需要使用大劑量多巴胺激動劑的患者應該定期檢查心臟超聲。

  妊娠時由於雌激素能刺激泌乳素的合成和誘導泌乳素細胞增生,因此妊娠可能引起垂體PRL腺瘤體積增大,妊娠時約有3%垂體PRL微腺瘤和30%垂體PRL大腺瘤會出現引起臨床症狀的腫瘤體積顯著增大。如果治療的目標之一就是妊娠,則應優先選擇溴隱停,因為溴隱停的安全性已經獲得更多和更廣泛的證據,大宗病例的統計資料顯示妊娠早期使用溴隱停不會增加自然流產和嬰兒先天畸形的發生率,而一旦妊娠得到證實,就應該停用溴隱停,並定期嚴密監測患者臨床體徵的變化,每三個月至少檢查一次視力和視野,必要時複查MRI。而複查血清PRL沒有必要,因為妊娠時PRL水平並不一定會升高,且PRL水平與腫瘤體積增大沒有關聯。

  多巴胺激動劑藥物治療的主要缺點是停藥後可能出現高泌乳素血癥復發和腫瘤體積再次增大。但垂體PRL腺瘤長期應用多巴胺激動劑後能引起垂體組織血管周圍纖維化和細胞自殺作用,提示多巴胺激動劑可能使PRL水平永久性正常。綜合文獻報道,垂體PRL腺瘤平均使用多巴胺激動劑治療12-84個月、血PRL恢復正常後撤除藥物,平均隨診6-60個月,其中7%-69%的患者血PRL繼續維持在正常範圍。一般認為垂體PRL腺瘤接受多巴胺激動劑治療後,達到以下標準時可以試行停藥:PRL水平正常;MRI提示腫瘤消失或者腫瘤體積減小50%以上;腫瘤距離視交叉5mm以上;海綿竇未受侵犯。微腺瘤可以直接停藥,大腺瘤者宜逐漸停藥,停藥後仍需嚴密監測血PRL水平,如果血PRL再次升高,則需恢復使用既往藥物。

  雌激素可能在垂體泌乳素腺瘤的形成過程中發揮促進作用,而口服避孕藥物具有對抗雌激素的作用。如果女性垂體PRL微腺瘤病人沒有生育要求,也可使用口服避孕藥物治療其性腺機能減退症狀,口服避孕藥物較多巴胺激動劑更便宜且副作用更小,但口服避孕藥物時可能出現PRL輕度升高,需要每年複查血PRL水平。

  2、手術治療

  雖然近30餘年來垂體PRL腺瘤藥物治療的基礎和臨床研究取得巨大成功,但隨著經蝶竇顯微外科技術、神經內窺鏡技術、神經導航技術和術中MRI技術的發展,垂體腺瘤的經蝶手術技術日趨成熟而安全,手術致殘率低於4%,死亡率低於0.6%,經蝶手術已經為大多數垂體腺瘤的首選手術方式,經蝶手術治療仍然是垂體PRL腺瘤的主要治療方式之一。根據2005年在聖地亞哥舉行的第9次國際垂體會議制定的PRL腺瘤處理指南,垂體PRL腺瘤的經典手術指徵包括:不能耐受多巴胺激動劑副作用者,多巴胺激動劑治療無效者,使用多巴胺激動劑治療後出現腦脊液漏者和因為腫瘤卒中引起視力迅速下降或顱神經麻痺等嚴重神經功能缺陷者。

  近年來大量文獻報道,垂體PRL腺瘤尤其PRL微腺瘤經蝶手術治療後也可獲得非常好的療效,至少可以和多巴胺激動劑藥物治療的療效相比擬。在有經驗的神經外科醫師,垂體PRL腺瘤經蝶手術治療後的長期治癒緩解率可達70-80%,垂體PRL微腺瘤、囊性PRL腺瘤和侷限於鞍內的PRL腺瘤經蝶手術治療後的長期治癒緩解率更可高達80-92%,非侵襲型垂體PRL腺瘤經蝶手術後的治癒緩解率可達85.5%。因垂體PRL腺瘤而致不育的女性,手術後只要血PRL恢復正常,其懷孕生育的幾率可達90%,真正達到根治的目的。女性垂體PRL大腺瘤患者在受孕前如果接受了手術治療,其懷孕期間引起臨床意義腫瘤體積顯著增大的幾率可由30%降為5%。因此垂體PRL腺瘤的現代手術治療適應症還可包括:垂體PRL微腺瘤、囊性PRL腺瘤和非侵襲型PRL腺瘤,上述情況也可首選手術治療。但男性垂體PRL腺瘤單純經蝶手術治療後的長期治癒緩解率僅為23-35%,侵襲型垂體PRL腺瘤單純手術治療則難以達到內分泌學治癒。

  3、放射治療

  由於大多數垂體PRL腺瘤通過藥物和/或手術治療可以獲得非常好的療效,放射治療只能作為其輔助治療方式。垂體腺瘤的放療方式包括傳統的分次外照射放療、立體定向適形分次放療和立體定向單次劑量放療,後者又分伽瑪刀放療和基於線性加速器的立體定向單次劑量放療。一般認為放射治療只適用於多巴胺激動劑藥物治療無效和手術治療後仍有腫瘤殘餘的垂體PRL腺瘤。立體定向單劑量放療適用於侷限於鞍內、距離視覺通路5mm以上或者主要向鞍旁海綿竇發展的垂體PRL腺瘤,作用於視覺通路的放療劑量應限制在8Gy以內。分次放療則不僅適用於前述情況,還適用於腫瘤向鞍上發展、與視覺通路更接近的PRL腺瘤。放療的作用起效較慢,往往需要1到數年才能顯現。放射治療可以較好地控制垂體PRL腺瘤體積的增長,但難以使血清PRL水平恢復正常,垂體PRL腺瘤單純採用放射治療後的內分泌學治癒緩解率只有0%-36.3%,其中採用傳統外照射平均為34.1%,採用單次劑量立體定向放療平均為31.4%。垂體腺瘤放射治療的長期併發症主要是垂體功能低下,隨診10-20年其發生率平均約為50%,最高的達78%;其它併發症還包括腦血管意外、視神經損害、神經功能異常和軟組織反應等;因放療引起垂體功能低下的危害性甚至要高於不接受放療。

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