垂體催乳素腺瘤診治的中國共識（2014版）

      催乳素( PRL)腺瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，約佔成人垂體功能性腺瘤的40％ - 45％，以20 -50歲的女性患者多見，成人患者男女比例約1：10。規範化的診斷和治療垂體催乳素腺瘤對恢復和維持正常腺垂體功能、預防腫瘤復發等具有重要的意義。
　　一、臨床表現
　　垂體催乳素腺瘤的主要臨床表現為性腺功能減退及其繼發症狀，可因發病年齡、性別、持續時間及催乳素增高程度的不同而有所差異;還可有垂體佔位產生的局部壓迫症狀;垂體混合腺瘤或多發內分泌腺瘤病患者，還可出現其他激素水平增高相應的臨床表現。
　　1、高催乳素血癥臨床表現
　　(1)、性腺功能減退：青春期前起病的患者可表現為原發性性腺功能減退，即女孩原發性閉經，男孩無青春發育，睪丸容積小。育齡期女性多有月經週期的改變，出現不同程度的月經稀少甚至閉經，通常影響排卵，引起不孕。血清雌激素水平低落可引起乳腺萎縮，陰毛脫落，外陰萎縮、陰道分泌物減少、骨質疏鬆等症狀。男性患者雄激素水平下降可導致性慾減退、陽萎、射精量及精子數目減少、不育及骨質疏鬆等。因男性患者症狀隱匿且特異性低，常被忽視導致就診時間晚。
　　(2)、泌乳：女性高催乳素血癥患者中30％ -80％發生自發或觸發泌乳，出現性功能低下後由於雌激素水平低下，泌乳的發生率也降低。男性患者可有輕度乳腺發育，少數患者也可出現泌乳。
　　(3)、體重增加：具體病因不清，可能與鈉水儲留、脂肪分化異常、性功能低下及下丘腦功能異常等有關。
　　2、腫瘤局部壓迫症狀
　　多見於垂體催乳素大腺瘤。最常見的局部壓迫症狀是頭痛、視野缺損(最常見為雙顳側偏盲)。若腫瘤向兩側生長，可包繞海綿竇，影響第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對腦神經及第V對腦神經眼支功能，引起眼瞼下垂、瞳孔對光反射消失、複視、眼球運動障礙、面部疼痛等。若腫瘤破壞蝶竇或篩竇骨質還可出現腦脊液漏。大腺瘤壓迫正常垂體組織還可引起其他垂體前葉功能受損表現，如甲狀腺功能減退或腎上腺皮質功能減退等。
　　3、多激素混合腺瘤或多發內分泌腺瘤病症狀
　　合併分泌生長激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素等的催乳素混合腺瘤可伴有其他垂體前葉激素分泌過多表現，如肢端肥大症、甲狀腺功能亢進、庫欣綜合徵等。此外，垂體瘤還可是多發內分泌腺瘤病( MEN)，特別是MEN-I型的表現之一，故要注意有無胰腺神經內分泌腫瘤、甲狀旁腺功能亢進等其他內分泌腺體功能異常表現。
　　4、垂體卒中
　　垂體催乳素腺瘤可能發生垂體卒中，一般發生於大腺瘤。急性垂體卒中可表現為劇烈頭痛，常伴噁心嘔吐，嚴重者可有急性視神經障礙、眼瞼下垂及其他顱神經症狀，甚至昏迷。但也有許多為無症狀的垂體卒中。
　　二、診斷
　　典型臨床表現結合高催乳素血癥的實驗室檢查與鞍區影像學檢查，可作出催乳素腺瘤診斷。
　　1、高催乳素血癥：對疑診垂體催乳素腺瘤的患者，靜脈取血測催乳素的要求是：正常進食早餐(種類為碳水化合物，避免攝人蛋白質和脂肪類食物)，於上午10：30-11：00休息0.5 h後靜脈穿刺取血。如果血清催乳素>100-200μg/L，並排除其他特殊原因引起的高催乳素血癥，則支持催乳素腺瘤的診斷。如血清催乳素< 100 μg/L，須結合具體情況謹慎診斷。
　　2、鞍區影像學檢查：鞍區MRI增強影像有助於垂體腺瘤的發現，動態增強成像有助於垂體微腺瘤的發現。
　　三、鑑別診斷
　　1、病理性高催乳素血癥：多見於下丘腦-垂體疾病，以垂體催乳素腺瘤最為多見。此外，其他下丘腦-垂體腫瘤、浸潤性或炎症性疾病、結節病、肉芽腫以及外傷、放射性損傷等均是由於下丘腦多巴胺生成障礙或阻斷垂體門脈血流致使多巴胺等PIF不能到達腺垂體所致。由於PRL釋放因子(PRF)增多引起高PRL血癥的情況見於原發性甲減、應激刺激。慢性腎功能衰竭患者由於腎小球濾過清除催乳素障礙而導致高催乳素血癥。肝硬化患者由於雌激素及催乳素在肝臟的滅活障礙致血催乳素升高。
　　2、生理性高催乳素血癥：主要發生於妊娠、乳頭刺激或應激的時候。在妊娠期間，催乳素的水平呈逐步升高趨勢，至分娩時達高峰，但升高的幅度因人而異，其升高原因與孕期的高雌激素水平有關。
　　3、藥物性高催乳素血癥：很多常用藥物可引起催乳素水平升高，如多巴胺受體拮抗劑、含雌激素的口服避孕藥、某些抗高血壓藥、阿片製劑及H2受體阻滯劑等。其中多巴胺受體拮抗劑是一些具有安定、鎮靜或鎮吐作用以及抗抑鬱、抗精神病類藥物，在常用劑量時催乳素水平一般小超過100μg/L;氯丙嗪和甲氧氯普胺(胃復安)的作用最強，25 mg氯丙嗪可使正常人血清催乳素水平增加5 -7倍。長期應用胃復安治療時，催乳素水平可升高15倍以上。
　　四、垂體催乳素腺瘤的藥物治療
　　1、藥物治療適應證：對不同大小的垂體催乳素腺瘤，其治療的目的是不一樣的。對催乳素微腺瘤患者，治療的目的是控制PRL水平，保留性腺功能和性功能;對催乳素大或者巨大腺瘤患者，除了控制PRL水平、保留垂體功能之外，還要控制和縮小腫瘤體積，改善臨床症狀，防止復發。
　　藥物治療的適應證包括：不孕不育，腫瘤引起神經系統症狀(尤其是視力缺失)，煩人的泌乳，長期的性腺功能低下，青春期發育改變，預防婦女由於性腺功能低下引起的骨質疏鬆。輕度的高催乳素血癥，月經規則，想懷孕的婦女需要治療。
　　2、藥物選擇：多巴胺激動劑(DA)，為PRL腺瘤患者的首選治療，目前主要有溴隱亭(BRC)和卡麥角林(CAB)，其他還有培高利特(pergolide)和喹高利特(quinagolide)。藥物能使絕大多數病人PRL水平正常和腫瘤體積顯著縮小，而且藥物治療適用於各種大小的腫瘤。由於培高利特和喹高利特較少使用，因此本共識不作推薦。
　　(1)、溴隱亭：服用方法：溴隱亭(2.5mg/片)治療的初始劑量為0.625-1.25mg/d，建議晚上睡前跟點心口服。每週間隔增加1.25mg直至達到2片/d或3片/d。通過緩慢加量計劃和睡前跟點心同服的方法來減少上胃腸道不適和直立性低血壓的不良反應。7.5mg/d為有效治療劑量，如果腫瘤體積和PRL控制不理想，則可以逐步加量至15 mg/d。繼續加量並不能進一步改善治療效果。因此，不建議15 mg以上的大劑量，而是建議改為卡麥角林治療。由於溴隱亭已經證實其安全有效，且價格相對便宜，在我國大部分醫療部門可以提供，因此溴隱亭為我國推薦治療催乳素腺瘤的首選藥物。
　　(2)、卡麥角林：服用方法：0.5mg/片的初始治療劑量為，每週0.25-0.5mg，劑量每月增加0.25-0.5 mg直到PRL正常，很少需要劑量超過每週3 mg。對比溴隱亭，卡麥角林服用更方便，患者的耐受性更好，對溴隱亭耐藥的患者可選用卡麥角林治療。
　　(3)、藥物不良反應：溴隱亭的不良反應包括：頭痛、頭暈，噁心、嘔吐、消化性潰瘍等消化道症狀，鼻腔充血，便秘，體位性低血壓，嚴重的患者甚至會出現休克表現;乏力、焦慮、抑鬱、酒精不能耐受;藥物誘發垂體瘤卒中。卡麥角林的不良反應同溴隱亭，消化道不良反應比溴隱亭輕，其他包括精神疾病，潛在的心臟瓣膜病。
　　3、催乳素微腺瘤治療：臨床上治療PRL微腺瘤的首要目的是保留性腺功能和生育功能，而藥物治療能顯著有效地達到這一目的，即藥物能有效得控制PRL水平，而且經過長期有效的DA治療，微腺瘤經常縮小，有時會消失。由於只有5％ - 10％的微腺瘤進展為大腺瘤，因此，控制腫瘤體積不是藥物治療的首要目的，對於不想生育的婦女可以不接受DA治療。停經的婦女可以接收雌激素治療，但應該對PRL水平進行定期評價，包括複查動態強化MRI以觀察腫瘤大小變化。
　　4、催乳素大腺瘤和巨大腺瘤治療：治療催乳素大或者巨大腺瘤患者，除控制PRL水平、保留垂體功能之外，還要縮小腫瘤體積以改善臨床症狀。除了急性腫瘤卒中誘發視力急劇下降需要急診手術減壓之外，DA仍然是絕大多數催乳素大或巨大腺瘤患者的首選治療。對於敏感病例，開始藥物治療後1或2周內即可以使PRL水平迅速下降，同時腫瘤明顯縮小，視力改善。DA治療通常能有效恢復視覺功能，其效果與外科行視交叉減壓手術相當。所以，視野缺失的大腺瘤患者不再被認為是神經外科急症。但在一些耐藥病例，藥物治療幾個月腫瘤體積也不會明顯縮小。腫瘤的持續縮小乃至消失需要幾個月或甚至幾年的時間。藥物治療後定期的MRI複查是需要的，開始治療後的3個月1次，之後半年複查1次，以後可以間隔長一些。
　　治療的目的是PRL水平儘量控制在正常水平，為了能最大程度地縮小腫瘤體積甚至於促使腫瘤消失，最好是降低PRL水平到可能的最低值。即便PRL水平下降到正常範圍，仍需服用足量的DA用以進一步縮小腫瘤體積。當PRL水平保持正常至少兩年，腫瘤體積縮小超過50％，才考慮DA逐步減量，因為在這一階段，低劑量能維持穩定的PRL水平和腫瘤大小。然而，停止治療可導致腫瘤的增大和高催乳素血癥的復發。基於這一原兇，對大或者巨大腺瘤患者藥物減量或停用後必需進行嚴密隨訪。
　　五、垂體催乳素腺瘤的外科治療
　　垂體催乳素腺瘤選擇手術治療需根據以下情況綜合判斷：腫瘤大小、血催乳素水平、全身情況、藥物治療反應，患者的意願以及對生育的要求。微腺瘤佔垂體催乳素腺瘤大部分，且絕大多數不會生長，所以手術干預通常不作為首選。
　　外科治療目的：
　　(1)、迅速緩解內分泌異常，血催乳素降至正常範圍。
　　(2)、保留正常垂體功能。
　　(3)、儘可能減少腫瘤復發。
　　(4)、腦脊液漏修補術。
　　絕大多數手術可以採用經鼻蝶竇入路，只有少數耐藥的侵襲型巨大垂體腺瘤需要開顱手術。近年來，隨著神經導航及內鏡等儀器設備的發展及手術微創技術水平的提高，經驗豐富的手術團隊可以使經蝶竇入路手術更精確、更安全、損傷更小、併發症更少。因此，經蝶竇入路手術也是垂體催乳素腺瘤患者除藥物治療之外的另一選擇。
　　手術適應證：
　　(1)、垂體微腺瘤經藥物治療3-6個月無效或效果欠佳者。
　　(2)、藥物治療反應較大不能耐受者。
　　(3)、巨大垂體腺瘤伴有明顯視路壓迫，藥物治療無法控制血催乳素和縮小腫瘤體積。或經藥物治療3 -12個月後，血催乳素水平降至正常，但腫瘤體積仍沒有變化，需考慮垂體無功能腺瘤可能。
　　(4)、侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏，或藥物治療後出現腦脊液鼻漏者。
　　(5)、帶瘤生存的心理承受能力不足或拒絕長期服用藥物治療者。
　　(6)、藥物治療或其他原因引致垂體瘤卒中，表現劇烈頭痛和急劇視力減退者。
　　(7)、垂體大腺瘤伴囊變，藥物治療通常無法縮小腫瘤體積。
　　(8)、經驗豐富的術者認為有較高手術全切除預期，且充分考慮到患者手術的意願。
　　手術幾乎沒有絕對禁忌證，相對禁忌證絕大多數與全身狀態差及臟器功能障礙相關。對於這些患者，應在手術治療之前進行治療，改善全身情況。
　　手術療效與手術者的經驗、腫瘤的大小、侵襲程度及病程有關。微腺瘤的手術效果較大腺瘤好。在多數大的垂體治療中心，60％ - 90％的微腺瘤患者術後催乳素水平可達到正常，大腺瘤患者達到正常的比例則較低，約為50％，而巨大侵襲型垂體瘤的術後生化緩解率幾乎為零。術前血催乳素水平與術後緩解率呈負相關，可作為判斷手術預後的參考指標，患者術前血催乳素<200>200μg/L的患者7。多巴胺激動劑能使部分腫瘤纖維化，但是否增加手術的困難和風險.尚存爭議。近來有作者認為術前藥物治療可以提高腫瘤全切除率引。術後催乳素水平正常的患者中，長期觀察有0％-40％患者會出現復發。影響復發判斷的因素是術後緩解標準、隨訪時間和垂體微腺瘤所佔比例。術後5年複發率約為20％。術後第1天的血PRL水平能比較準確地反映預後情況，可以作為手術療效的評價指標之一。有術者認為，術後即刻催乳素水平降至10μg/L以下者，術後5年未見覆發。垂體大腺瘤複發率明顯高於微腺瘤。術後輕度催乳素升高者，也可能是因為垂體柄偏移或手術損傷垂體柄導致的垂體柄效應有關係，而不一定表示腫瘤殘留或復發。
　　經蝶竇手術的內分泌併發症包括垂體前葉功能低下、一過性或持續性尿崩症以及抗利尿激素( ADH)分泌不當，術後持續性垂體前葉功能減退的發生率與腫瘤體積大小呈負相關。其他併發症包括視神經的損傷、周圍神經血管的損傷、腦脊液鼻漏、鼻中隔穿孔、鼻竇炎、顱底骨折等，其中罕見的併發症包括頸動脈海綿竇段的損傷等，可危及生命。但是，近年來，有經驗術者的垂體瘤手術併發症發生率逐年下降。垂體微腺瘤的手術併發症發生率總體不超過5％，死亡率雖然開顱手術的併發症發生率高，但耐藥的巨大垂體腺瘤畢竟少數，手術目的為儘可能縮小腫瘤體積，而非全切腫瘤。推薦患者到有豐富垂體瘤手術經驗的醫院完成手術，這樣可以減少手術併發症，保留殘存垂體功能，提高手術療效。
　　六、垂體催乳素腺瘤的放療
　　外照射放療(external beam radiotherapy，EBRT)和立體定向放射外科(stereotacticradio surgery，SRS)治療
　　1、適應證：由於多巴胺激動劑藥物治療對催乳素腺瘤有良好療效，且手術切除腫瘤、或減壓能夠快速緩解佔位性效應和臨床症狀，因此多數情況下，EBRT和SRS僅作為藥物無效、不耐受，手術後殘留、復發，或一些侵襲性、惡性催乳素腺瘤患者的選擇。
　　2、方法與劑量學：目前，EBRT包括調強放療(Intensity-modulatedRadiotherapy，IMRT)和影像引導的放療(Image-guidedRadiotherapy，IGRT)等技術，可以實現治療的影像定位和靶區塑形。一般治療總劑量45 -54 Gy，1.8-2 Gy/d，每週治療5d，持續5 -6周。用於較大的、或侵襲性生長的腫瘤。
　　SRS是放射治療的一種特殊形式，在立體定向頭架的引導下，一次性高劑量射線，或大分割(≤5次)精準聚焦照射在靶區上，更有效地殺死腫瘤細胞。最常見的設備包括伽瑪刀，改良的直線加速器和質子束設備。單次劑量的SRS，一般對體積較小的腫瘤，靶區周邊12 -16 Gy的劑量，足以控制腫瘤生長。達到高催乳素正常化需要更高劑量，對小型分泌型腺瘤周邊劑量可高達20 - 35 Gy，並有一定的療效潛伏期。
　　3、療效評價：無論EBRT還是SRS，單純控制腫瘤生長可達到89％- 100％;高催乳激素水平正常化僅約30％。報道使高分泌激素水平正常化的療效潛伏期為數月至數年，SRS較EBRT的為短。
　　4、合併藥物治療的問題：理論上，藥物治療對腫瘤細胞有保護作用，可能影響射線作用的發揮。在放射治療前1 -2個月最好停止激素抑制藥物使用，放射治療1周後，再繼續這些藥物的治療。
　　5、不良反應：常規放療在治療後10-20年中，垂體功能低下的累加風險可超過50％，甚至有100％的報道。GKRS後新的垂體功能低下發生率約為0-33％，發生高峰為4-5年。對視神經損傷概率1％-2％。放療後遠期的腦血管病，神經認知障礙不可忽視。
　　七、垂體催乳素腺瘤患者的妊娠相關處理
　　基本的原則是將胎兒對藥物的暴露限制在儘可能少的時間內24。溴隱亭對胎兒安全性較高，垂體催乳素腺瘤婦女應用溴隱亭治療，懷孕後自發流產、胎死宮內、胎兒畸形等發生率與正常婦女妊娠的產科異常相近;催乳素微腺瘤患者懷孕後瘤體較少增長，而大腺瘤患者懷孕後瘤體增長可能性達25％以上。
　　在妊娠前有微腺瘤的患者，催乳素水平降至正常，恢復規律月經後可以妊娠。但由於黃體功能維持的需要，應在孕12周後停藥；對於有生育要求的大腺瘤婦女，需在溴隱亭治療腺瘤縮小後方可允許妊娠，妊娠期間，推薦全程用藥。
　　正常人懷孕後PRL水平逐漸升高，但最高不超過300- 400卜Lg/L。對孕前垂體催乳素腺瘤的患者主要應注意臨床表現，如出現視野缺損、頭痛、視力下降，特別是視野缺損或海綿竇綜合徵，如出現腫瘤卒中應立即加用溴隱亭，若1周內不見好轉，應考慮手術治療並儘早終止妊娠(妊娠接近足月時)。
　　八、垂體催乳素腺瘤患著的哺乳期用藥
　　沒有證據支持哺乳會刺激腫瘤生長。對於有哺乳意願的婦女，除非妊娠誘導的腫瘤生長需要治療，一般要到患者想結束哺乳時再使用多巴胺受體激動劑。
　　九、垂體催乳素腺瘤患者的不孕不育相關治療
　　1、女性催乳素腺瘤患者的不孕不育相關治療：(l)藥物治療催乳素水平正常後仍無排卵者。可採用克羅米芬或來曲唑等口服促排卵藥物促排卵，但應注意口服促排卵藥只適用於下丘腦-垂體軸有一定功能的患者，即單用孕激素可以有撤退出血者，垂體大腺瘤或手術破壞垂體組織較嚴重者無效。(2)低促性腺激素者的促性激素促排卵：垂體腺瘤壓迫或術後腺垂體組織遭破壞、功能受損而導致低促性腺激素性閉經的患者，可用外源性人促性腺激素(Gn)促排卵。Gn分為人垂體促性腺激素和人絨毛膜促性腺激素( hCG)。人垂體促性腺素又分為促卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)。不育治療時，可採用人絕經後尿促性腺激素( HMG)促進卵泡成熟後以HCG誘發排卵。
　　2、男性催乳素腺瘤患者不育的相關治療：垂體催乳素腺瘤經藥物治療，血PRL水平降到正常後，男性下丘腦-垂體-性腺軸的功能異常一般可以恢復正常，勃起功能障礙和性慾低下明顯改善，生精能力也逐漸恢復。部分患者因垂體瘤壓迫或手術損傷導致促性腺激素細胞功能障礙，在血清PRL水平下降後睪酮水平仍不能恢復正常，應該同時進行雄激素補充治療以恢復和保持男性第二性徵或用促性腺激素治療恢復生育功能。