1838年Muller將侵襲性纖維瘤病（Aggressive Fibromatosis, AF）命名為Desmoid tumor即硬纖維瘤，又稱韌帶樣纖維瘤（Desmoid-type fibromatosis）等。2002年WHO將AF定義為發生於深部肌腱膜組織的克隆性纖維母細胞增生性腫瘤，產生豐富膠原纖維為特徵，累及骨骼肌腱膜和筋膜，具有進行性侵潤周圍肌肉軟組織生長，局部復發傾向，無轉移能力的特點。擴大切除是最有效治療方式。其無包膜浸潤性生長特性導致不易達到切緣陰性，累及重要臟器時常難以切除，甚至危及生命，放療等輔助治療降低了複發率。就近來國內外對該病的認識及治療新進展作此文獻綜述。
1、疾病特點
（1）流行病學與病因：AF發病率僅佔軟組織腫瘤的3％及全部惡性腫瘤的0.03％，美國年發病率2-4/100000。仍缺乏國內AF的流行病學資料。任何年齡均可發病，青年為高發年齡，無明顯性別差異。多為單發，約5％為多發，兒童好發於四肢，成年好發於軀幹。病因不明，可能與內分泌，結締組織生長調節異常及遺傳缺陷有關。雌激素影響纖維母細胞有絲分裂可能參與AF發生。分子水平研究發現激活Wnt信號通路是AF的主要發生機制：AF特徵性出現Wnt信號通路中的腺瘤樣結腸息肉基因 （adenomatous polyposis coli,APC）突變失活，或編碼β-catenin的CTNNB1基因突變，導致β-catenin蛋白異常高表達。細胞質內遊離β-catenin蛋白水平升高在傷口癒合及纖維增生性疾病及AF發生中起重要作用。Wnt信號通路異常，觸發COX-2介導激活血小板生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor, PDGFR,α&β）及其配體表達增加也參與AF發生。
（2）分型：根據AF發生部位分為：腹部外型 （約50~60％），腹壁型（約25％）和腹內型（約15％）。
腹壁外型AF：好發於頸肩部、胸壁和下肢，累及關節者甚至需行截肢手術。
（3）生物學行為：介於成纖維細胞瘤與纖維肉瘤之間，惡性傾向體現為侵襲性生長及術後頑固復發，復發灶病理及MRI信號特徵多與原發灶相同，但生長更迅速，侵及範圍更廣泛，甚至侵犯重要器官而危及生命，亦有多病灶復發者，罕見惡變為纖維肉瘤者，尚無淋巴系統或血行轉移報告。生物學行為存在明顯異質性，生長速度各異，Nakayama認為近50％的AF可能呈自限性，長期穩定無進展或逐漸自行消退。
（4）病理及免疫組化：
肉眼觀：腫物位於肌肉與腱膜和深筋膜相連處，形態不規則，邊界不清，無包膜，蒼白質硬韌，切面紋理呈編織狀，內無壞死。發生於腸繫膜或盆腔者可有間質黏液樣改變。
顯微鏡觀：AF由處於增生不同分化階段的梭形的纖維母細胞和肌纖維母細胞組成，平行束狀排列，膠原纖維嵌插其間，膠原含量比分化好的纖維肉瘤多；無變性壞死，細胞核染色呈點彩狀，1~3個小核仁，無病理性核分裂及異型性。腫瘤邊緣常含有被浸潤的肌肉組織。
免疫組化：特徵性胞質和核內β-catenin瀰漫陽性，vimentin，SMA（smooth muscle actin），雄激素受體、cathepsin D，生長抑素，Ki-67陽性，80％的AF中雌激素受體（estrogen receptor,ER）β陽性；而S-100、CD34、ERα、孕酮受體、Her2、desmin、cytokeratins、c-kit常陰性。其他成纖維細胞腫瘤核內β-catenin陰性；孤立性纖維性腫瘤CD34陽性；GIST則CD34，c-kit陽性。
（5）臨床表現：軀幹或肢體觸及邊界不清，質硬無波動不能推動的無痛腫塊，皮膚正常，多無淋巴結腫大。腫瘤大小與發生部位、病程長短及生長速度有關，直徑數至數十釐米；壓迫或累及相鄰器官或神經、血管、關節時可出現相關症狀。應注意患者是否合併FAP及Gardner綜合徵。
2、診斷及鑑別診斷
（1）診斷依據：根據影像特徵及組織病理確診。由於AF少見，侵襲性生長，影像學雖有其特徵，但仍難以準確鑑別其他軟組織腫瘤，術前誤診率高。凡軟組織腫塊，應想到AF的可能，曾診斷“纖維瘤”術後復發的患者應複查原病理切片，切勿將AF誤診為單純纖維瘤。
影像學首選MRI結合DWI（擴散加權成像）術前評估侵犯範圍，是否累及周邊血管、骨質破壞或侵犯臟器，制訂手術方案，並作為準確的隨診工具。MRI見腫瘤沿肌肉走行，邊緣不光整無包膜，爪樣浸潤周邊肌肉，腫瘤無囊變壞死，無鈣化、脂肪、瘤周水腫，多無骨質破壞。AF的T1WI呈等、稍低信號；需要強調T2WI呈略高信號，動態增強MRI呈明顯持續強化或進行性延遲強化，伴各序列中存在梭形低信號無強化的緻密膠原，具有重要鑑別診斷價值，而絕大多數惡性腫瘤T2WI僅呈高信號。CT顯示腫瘤邊界不清，平掃密度均勻，增強後不均勻強化，見與肌纖維走向一致的小梁狀、梭形低密度區分散其間。超聲或CT引導下穿刺活檢（fine needle aspiration cytology,FNAC）免疫組化染色（至少染β-catenin，c-kit，CD-34，desmin）可術前確診。
（2）鑑別診斷：需考慮AF發生部位，主要應與纖維瘤、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、神經源性腫瘤、骨化性肌炎、結節性筋膜炎；胃腸道間質瘤，子宮或卵巢來源腫瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、腹膜後纖維化等鑑別。
3、治療：
（1）外科手術：手術切除仍是AF最有效治療方法，但因其無包膜及浸潤性生長特點，術中很難確認腫瘤邊界及清晰分辨瘢痕及結締組織，多數學者主張切緣距腫瘤2～3cm擴大切除，將受累肌肉、腱膜、骨膜、骨質一併切除，以確保切緣陰性（R0）。觀察標本切緣應無質硬組織，術中應行切緣多點冰凍病理至確認R0。發生在腸繫膜、頸部、縱隔等特殊部位的AF常引起致命併發症，應積極手術切除。可切除範圍及切緣狀態與發生部位有關：如AF與神經、血管、臟器、骨膜關係密切，常因必需保留肢體或器官結構功能，切除範圍受限，且重建困難，難以達到R0切除。Micke等Meta分析了13個臨床中心的698例AF患者，切緣狀況與復發之間關係：即使R0切除，局部複發率仍有12％～27％；鏡下切緣陽性（R1）複發率42％～68％；肉眼切緣陽性（R2）複發率100％，總體術後複發率約40％。幾乎均為原位或相鄰肌腱膜復發，平均復發時間13～23個月，95％發生在5年內；再手術複發率更高，散發型腹部外型AF的復發幾率更高，兒童複發率高且間隔時間更短。初次切緣陽性極易短期內復發，使可能存在基因突變的細胞置於組織創傷修復環境中，扮演了復發促進因素。但AF畢竟不同於惡性腫瘤，復發並不意味著失控的結局。術後強調定期複查B超及MRI，復發患者應在MRI評估病灶可切除性後積極再次手術，力爭切緣陰性。
手術切除範圍仍存在爭議，有學者並不強調積極擴大切除，建議在難以達到R0切除時應保留器官功能性切除加術後放療（function-sparing resection plus postoperative radiotherapy）。Salas統計426例AF，R0切除的5年PFS（progression-free survival）62.5％，而R0對照R1的PFS並無顯著差異，R2則顯著預後不良。對復發但病情無進展，再手術將產生嚴重殘障（特別是四肢）等併發症的患者，建議等待觀察。
（2）輔助治療：雖然擴大切除理論上可能治癒，但臨床實際仍伴隨較高術後複發率，尚須採取放療，化療，非甾體抗炎藥（NSAIDs），雌激素拮抗劑（selective estrogen receptor modulators（SERMs），激酶抑制劑TKI（tyrosine kinase inhibitors）等輔助治療。Marco Fiore回顧性分析142例AF，提出一線保守治療策略（front-line nonaggressive policy），嘗試分階段治療來得到最佳腫瘤局部控制，同時保障最佳生活質量：無症狀者單純觀察→藥物治療→擴大切除手術及放療；儘量避免手術引起的功能損失及放療併發症，等待觀察組5年PFS49.9％，僅藥物治療組為58.6％ （P = 0.3196）。
R0者無需放療，而對高危患者及切緣陽性或無法手術切除的患者均建議放療。推薦對R1患者給50Gy～60Gy。Shin認為術後放療明顯推遲了復發，但似乎並未改善遠期預後。
應用SERMs他莫昔芬（三苯氧胺，Tamoxifen）或雷洛昔芬（Raloxifene）有效率為40％。塞來昔布（Celecoxib，西樂葆Celebrex）。COX-2（環加氧酶cyclooxygenase-2）抑制劑美洛昔康（Meloxicam）可有效控制散發腹部外型AF。
伊馬替尼（Imatinib）抑制靶點為c-KIT、ABL、ARG和PDGFR-A&B激酶，由於AF並無典型以上基因突變，對Imatinib總體反應率10～23％，僅作挽救治療。
4、預後及影響因素：無論採取何種治療，AF平均複發率24～77％。10年及20年生存率為94％和86％，8％的AF患者因侵犯重要器官或大血管導致死亡。多因素分析發現AF的發病部位、病灶深度大小、年齡、性別均與復發無關，切緣陽性及手術切除史是術後復發獨立影響因素。也有學者認為AF的個體生物學行為將更大程度地決定預後。編碼β-catenin的基因CTNNB1外顯子3上S45F突變，已被證實是散發型AF的術後高復發的分子預測因素。
5、結語：由於侵襲性纖維瘤病少見，目前多為回顧性或初步研究，缺乏前瞻性多中心聯合研究及隨機對照試驗證據性經驗積累。術中準確判斷切除範圍，力爭初次達到R0切除，是提高完全緩解率、降低複發率的重要手段。手術加輔助放療是有效的首選治療，NSAIDs、抗雌激素藥物、化療、靶向治療等個體化方案已成為新的輔助治療選擇。
