1、骨吸收抑制药
1.1、治疗机制 主要是通过抑制破骨细胞形成或抑制其活性, 从而抑制骨的吸收来减缓骨钙的丢失。但由于骨质疏松症患者通常都会存在钙吸收不足, 若单独应用此类药物, 则可能造成低钙血症, 因而通常要求与钙及维生素D 制剂, 特别是活性维生素D 制剂同时服用。通过骨吸收抑制药治疗, 可使骨量升高11 2%~81 0%, 使新发骨折危险性降低30%~ 60%。
1.2、雌激素 雌激素缺乏是引起绝经后骨质疏松症的主要原因, 雌激素替代疗法( ERT) 能预防绝经后由于雌激素缺乏引起的骨质疏松症, 防止骨皮质及骨小梁的减少, 使骨矿密度( BMD) 保持稳定甚至增加, 使脊椎、髋及腕部的骨折减少。治疗时一般雌、孕激素合用, 加用孕激素的目的是为了对抗雌激素的子宫内膜增殖作用, 同时孕激素还有抑制骨吸收和促进骨形成等作用。但ERT 常有引发乳房肿痛、阴道出血、促凝血倾向及可能增加乳腺癌发生率的风险, 故是否采用ERT, 应个体化权衡利弊。目前临床除选用天然短效性激素外, 常用其复方制剂, 如雌、孕激素合成的倍美力、克龄蒙、诺更宁、诺康律; 雌、雄激素合成的盖福润胶囊; 雌、孕、雄激素合成的利维爱, 结合雌孕片( 倍美安) 等。单纯给予雌激素适用于已切除子宫者, 常用药物为尼尔雌醇。应用时应严格掌握适应证, 加强随访,定期进行妇科和乳腺检查, B 超观察子宫内膜厚度等。
1.3、选择性雌激素受体调节药 选择性雌激素受体调节药( SERM)是一类人工合成的非激素制剂, 其化学结构类似于雌激素, 可与雌激素受体结合, 选择性地作用于不同组织的雌激素受体, 在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。特点是对骨骼和心血管系统有雌激素激活作用, 而对子宫和乳腺少或无刺激作用。其代表药物有他莫昔芬( TAM )、屈洛昔芬( DRO) 和雷洛昔芬( RA) 等。RA 是一种能与雌激素受体结合的非类固醇新型化合物, 对骨骼起雌激素激动作用, 能抑制骨吸收, 减少骨丢失, 有效降低绝经后妇女骨质疏松症( PMO) 妇女的椎体骨折率; 而作用于乳腺和子宫等器官却具有雌激素拮抗作用, 不会增加子宫内膜厚度, 不引起阴道出血, 可显著降低浸润性乳腺癌发生的危险性, 且对血脂代谢有调节作用, 可降低低密度脂蛋白(LDL-C)和三酰甘油( TG) , 不引起C 反应蛋白水平升高, 是第一种被美国FDA 批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM。一项随机双盲对照临床试验表明,RA 口服60 mg/ d, 能显著增加PMO 妇女腰、髋部位的BMD, 降低骨转换率, 且不发生静脉血栓或栓塞事件。由于RA 在有效防治骨质疏松的同时, 也表现出对绝经后妇女乳腺和心血管独特的保护作用, 因此, 该药是一类有良好前景的防治绝经后骨质疏松药物。
1.4、植物雌激素 植物雌激素( PE) 有雌激素样效应,而无雌激素样不良反应。细胞学研究证实, PE 可通过多种机制促进骨形成, 抑制骨吸收。动物实验结果显示, PE 对切除卵巢的大鼠骨量有较好的保护作用, 并显著改善其结构和力学特性。但关于PE 对绝经后骨质疏松症的疗效, 目前尚缺乏确证的观察资料, 对其机制也有待深入探讨。依普黄酮( Ipr) 是一种异黄酮衍生物, 可直接作用于骨组织, 通过抑制破骨母细胞的增殖、分化、成熟、募集和破骨细胞活性而抑制骨吸收, 同时可提升成骨细胞的活性, 维持成骨细胞和破骨细胞活性间的动态平衡, 从而有效预防骨质疏松症; 促进雌激素刺激甲状腺释放降钙素, 兼有雌激素和降钙素的某些治疗作用, 但无二者所产生的不良反应。与降钙素、雌激素等比较, Ipr 具有独特的药理作用, 具有不良反应少及适用范围广等优点。由于该药为口服剂型,长期服药方便, 可作为防治骨质疏松症的常用药物。
1.5、降钙素 降钙素( CT) 是甲状腺C 细胞分泌的由32 个氨基酸组成的单链多肽激素, 参与调节钙代谢。其作用机制: ( 1)通过与破骨细胞的CT 受体相结合抑制其活性, 一方面减少破骨细胞的数量, 另一方面减慢其成熟速度, 发挥抑制骨吸收的作用, 降低骨转化率,以减少骨量的丢失; ( 2) 促进成骨细胞增生, 促进骨修复, 改进骨质量, 有利于提高骨骼生物力学性能, 降低骨质疏松症患者的骨折率; ( 3) 作用于神经中枢特异性受体, 升高B内啡肽水平, 阻止钙离子进入神经细胞,抑制疼痛递质前列腺素的合成, 在治疗骨质疏松症引起的全身性疼痛方面效果显著。但长期使用CT 会引起低血钙和继发性甲状旁腺功能亢进, 应注意配伍使用钙剂和维生素D。目前, 已投入临床应用的CT 为密钙息和益钙宁, 其使用安全, 耐受性较好, 适用于PMO 伴有骨痛或骨折者。
1.6、双磷酸盐 双磷酸盐( BP) 是20 世纪80 年代开始应用于临床的骨吸收抑制药。此类药物能减少破骨细胞数量, 抑制破骨活动, 阻断病理性骨溶解, 对抗癌症引起的高钙血症, 阻止新的溶骨病灶形成, 减轻或消除骨痛, 减少病理性骨折的发生, 可显著改善患者生活质量。对骨质疏松既有治疗作用, 又有预防作用, 一般用于高转换率型骨质疏松的治疗。BP 主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收: ( 1) 抑制破骨前体细胞的分化和募集, 从而抑制破骨细胞的形成; ( 2) 破骨细胞吞噬BP, 导致破骨细胞凋亡; ( 3)附着于骨表面, 影响破骨细胞活性; (4) 干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号; ( 5) 通过成骨细胞介导, 降低破骨细胞活性。目前应用于临床的药物主要有依屈磷酸盐( 羟乙磷酸钠) 、氯屈磷酸盐( 氯甲双磷酸二钠) 、帕屈磷酸盐( 帕米磷酸钠, 帕米磷酸二钠) 、阿屈磷酸盐(阿仑磷酸钠)、替鲁磷酸盐、埃本磷酸盐、利屈磷酸盐和斯孟磷酸盐等。第3 代的代表药物为阿仑磷酸钠, 该药能选择性地结合在骨吸收的活跃部位, 抑制破骨细胞的活性, 从而减少骨量吸收。临床观察发现, 服用阿仑磷酸钠3 个月即能快速升高BMD, 12 个月后椎体骨折发生率显著降低。
2、骨形成促进药
2.1、氟化物 氟是人体骨生成和维持所必需的元素之一, 采用氟化物治疗骨质疏松可以促进骨形成, 提高骨量, 对椎骨的作用优于四肢骨; 能有效刺激成骨细胞的有丝分裂, 促进成骨细胞增殖, 进而促进新骨形成。但国外也有研究表明, 氟化物虽能增加腰椎BMD, 但并不能使椎体骨折率降低, 增加氟化物的剂量对椎体骨折无任何影响, 且长期使用不但增加非椎体骨折发生的危险, 而且可加重胃肠道反应。一般氟化物治疗骨质疏松症的时间约3 年, 用药期间应监测血氟水平及血清碱性磷酸酶水平, 以保证用药的安全性及对氟化物治疗的反应性。氟化物对骨组织的影响取决于其剂量, 低剂量( < 30 mg/ d) 时, 能促进骨形成及成骨细胞的有丝分裂, 提高骨密度; 但较高剂量时对成骨细胞有毒性作用, 会导致骨的矿化延迟, 甚至引发骨软化症。因此, 应用氟化物治疗时, 要尽可能使用低剂量、缓释制剂, 以提高疗效, 避免引发不良反应。目前用于临床的氟化物有单氟磷酸盐( 特乐定) 、磷酸氟二钠等。
2.2、甲状旁腺激素 甲状旁腺激素( PTH) 是由甲状旁腺细胞分泌的单链多肽激素, 其主要生理功能是维持血钙平衡, 调节机体钙、磷代谢。对于骨骼, PTH 既有成骨作用, 又有破骨作用。动物实验结果证实, 间歇性小剂量应用PTH 可以促进骨形成, 使骨量增加; 而持续性大剂量应用PTH, 则可促进骨吸收, 引起骨量丢失。特立帕肽是利用基因工程重组技术合成的人甲状旁腺素衍生物, 其氨基酸结构与天然人甲状旁腺素N 末端34 个氨基酸完全相同, 两者对PTH/ PTHrP 受体有着相似的亲和力, 激活成骨细胞信号通道, 对骨产生相同的作用, 该药已于2002 年由美国FDA 批准用于骨质疏松症的治疗。
2.3、他汀类药物 他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A( HMG-CoA)还原酶抑制药, 是临床上用于降低血清胆固醇的常用药物。他汀类药物有刺激骨形成、恢复骨骼细微结构、增加骨强度及减少骨折发生率等作用, 其中洛伐他汀疗效较好, 其新产品西立伐他汀因剂量仅为洛伐他汀的1%, 故更适宜OP 的治疗。一项回顾性研究报告显示, 老年妇女服用他汀类药物, 在降低胆固醇的同时, 髋骨骨密度显著增加, 髋骨骨折的危险性有所降低, 但该结果尚缺乏大样本前瞻性调查加以证实。
3、骨矿化促进药
3.1、维生素D 及其活性代谢物 维生素D 是促进人体钙吸收的主要元素。维生素D 对OP 的作用有: ( 1)增加钙的胃肠道吸收; (2) 促进肾脏对钙的再吸收; ( 3)直接抑制甲状旁腺激素分泌; ( 4) 促进骨细胞分化; ( 5)调节神经-肌肉组织的协调性。临床常用的制剂有维生素D 骨化三醇及阿法骨化醇等。维生素D 400 U/ d为安全剂量, 其不良反应有高钙血症及高钙尿症, 以及消化系统、神经系统症状和变态反应等, 使用时应定期监测血清钙和肌酐水平, 以防中毒。
3.2、钙制剂 钙是骨骼形成所必需的微量元素, 补充足够钙剂的目的, 不仅在于纠正骨吸收和骨形成过程中的负钙平衡, 也是保证骨量提高的物质基础。补钙可以短暂升高血清钙浓度, 减少骨更新, 减少甲状旁腺激素的生成并增加骨重构部位的活化。有研究结果表明, 单纯钙剂治疗2 年或时间更长者与安慰剂组相比,虽然可以减少骨丢失, 但对增加骨密度的作用并不显著; 椎体骨折相对危险度呈下降趋势, 对减少椎体外骨折的发生率无显著影响。美国国家科学院医学研究所推荐, 所有19~ 50 岁的成年人每天摄入1000 mg 钙, 所有50 岁以上成年人每天摄入1200 mg 钙。钙摄入量超过2 g/ d, 可能增加肾结石发生率, 引发高钙血症及影响维生素D 代谢。常用钙剂分为无机钙、有机钙和天然生物钙3 大类, 钙剂常与维生素D 等药物合用, 合用时钙剂量应限制在800 mg/ d 以下。由于人体不能吸收和储存过量的钙, 而钙在夜间停止吸收, 但排出仍在继续, 此时须从骨骼中吸取钙补充, 保持血中钙的平衡。因此, 补钙应保持每天均衡, 最好能分次进行, 并且睡前服用疗效更佳。
4、其他药物
锶是一种化学性质类似于钙的元素, 低剂量的锶对成骨细胞有促进作用, 对破骨细胞有抑制作用。体内外实验结果表明, 锶能降低骨吸收并刺激骨形成, 可使BMD 增加, 降低脊椎骨的骨折率。老年人除补钙外, 尚需补充锌、铜。组织蛋白酶是人体组织中一类重要的半胱氨酸蛋白酶, 组织蛋白酶K、L 抑制药能有效抑制骨吸收, 该类药现仍处于临床研究中, 发展前景乐观, 将是今后几年的重点研究课题。骨保护素具有抑制破骨细胞分化及增加骨密度的生物学作用, 其作用是结合或中和破骨细胞分化因子, 减少前体破骨细胞的分化及抑制成熟破骨细胞活性, 减少骨吸收。维生素K 一直被用于治疗骨质疏松, 血循环中的维生素K水平, 尤其是维生素K2水平随年龄增长而下降。用维生素K2 类似物四烯甲萘醌治疗骨质疏松可提高BMD。生长激素也被用于治疗骨质疏松, 但它是否能防止绝经后骨质疏松患者的骨丢失, 目前还不清楚。噻嗪类利尿药能降低肾小管对钙的再吸收, 降低骨转换和骨丢失, 但它们在治疗骨质疏松中的作用尚不清楚。中医对骨质疏松症的研究, 提出了补肾壮骨、健脾益气、活血通络等治则, 中药淫羊藿、肉苁蓉、补骨脂、当归、红花、黄芪和杜仲等均能提高BMD, 改善骨痛症状, 预防或治疗骨质疏松症导致的骨折。