研究表明,MET基因扩增激活了ErbB3/PI3K/AKT信号通路,引发了对EGFR激酶抑制剂的耐药性。由于c-MET基因扩增与NSCLC的不良预后和对表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(如厄洛替尼)的耐药性有关,c-MET受体酪氨酸激酶已成为治疗NSCLC的一个感兴趣的抗癌目标。针对MET的小分子抑制剂目前正处于II/III期临床研究。
ARQ197是一种新型的选择性c-MET抑制剂。2011年发表在JCO上的研究显示,厄洛替尼+ARQ197组患者的中位无进展生存期为16.1周,而厄洛替尼+安慰剂组为9.7周(HR=0.81,p=0.24,校正后HR=0.68,p<0.05)。非鳞癌、EGFR基因野生型和K-ras基因突变阳性患者的PFS明显更好,两组之间的不良事件没有明显差异。随访中34名厄洛替尼治疗失败的患者交叉到厄洛替尼联合ARQ197治疗组,结果显示23名患者中有2名PRs和9名SDs,疗效可评估。其中2例PR有c-Met扩增,表明c-Met小分子抑制剂是TKIs失败患者的合理选择。
MetMAb是一种单价单克隆抗体,能特异性地与Met受体结合,在2011年ASCO年会上公布的OAM4558g研究结果显示,MetMAb联合特罗凯恩能明显改善c-Met表达阳性NSCLC患者的PFS和OS,使这类患者的死亡风险降低近3倍。met FISH+/IHC+和Met FISH-/IHC+患者同样受益,表明IHC结果是预测MetMAb疗效的敏感指标。相应的III期临床研究目前正在进行中。