棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶(ALK)的细胞内酪氨酸激酶结构域，重排为EML4-ALK，导致异常酪氨酸激酶表达。2007年Soda首次在非小细胞肺癌患者术后标本中检测到EML4-ALK重排融合。在未经选择的NSCLC中，EML4-ALK阳性检出率较低，约1.5-6.7％。
Shaw等研究表明，在限定筛选条件的人群中，EML4-ALK融合比例增高，如不吸烟或仅少量吸烟，且无EGFR突变者，EML4-ALK阳性率高达33％，这也是迄今报道EML4-ALK检出率最高人群。这项研究的结果提示我们，上述这些EGFR-TKIs治疗优势而不敏感人群实质上蕴藏着新的分子事件。
2010年ASCO会议上报告的Ⅰ期临床研究结果显示，82例存在EML4-ALK融合的NSCLC患者接受Crizotinib治疗(250mg，bid)，90％出现肿瘤缩小，57％的患者获得客观缓解。2011年ASCO会议上，Shaw更新了Ⅰ期研究的生存数据：82例接受Crizotinib的患者，1年生存率为77％，2年生存率为64％，中位OS尚未达到。鉴于这种不俗的疗效和轻微的副反应，EML4-ALK融合的发现与治疗突破被评为2011年临床肿瘤界十大进展之一，而美国FDA于2011年8月26日批准Crizotinib上市，用于治疗ALK融合的NSCLC患者。
2012年NCCN更新之一即为：对于非鳞NSCLC患者，一线治疗时建议检测EML4-ALK，若为阳性，推荐接受Crizotinib治疗。A8081005研究针对化疗失败并检测到EML4-ALK融合的NSCLC患者，已于2012年4月份结束招募，全球共随机818例，阳性率为20.8％(818/3927)。今年的ASCO年会上报道了最新的有效性及安全性数据：中位治疗周期为25周，ORR为53％，12周的DCR为85％，中位PFS 8.5个月。常见的不良反应为视觉异常(50％)，恶心(46％)，呕吐(39％)，腹泻(35％，多为1-2级)。
有146例患者患者在PD后仍继续Crizotinib治疗，多为单器官病灶的进展。53％的患者PD后crizotinib治疗超过2周，中位PD后治疗时间为10周，大多数患者有较好的体力状况。进展后仍给予靶向药物并加强局部病灶治疗是“个体化治疗”的体现，患者仍可从中获益。
虽然crizotinib有较快的缓解和较长的PFS，仍不可避免地出现耐药。Ryohei Katayama等分析了ALK抑制剂的耐药机制：该研究对18例出现crizotinib耐药患者的标本进行了分子检测，发现耐药与一系列不同的激酶区域突变相关，包括：ALK融合拷贝数增加(copy number gain，CNG)、同一细胞再次出现原癌基因表达或不同细胞检测到原癌基因。克服或逆转耐药需要区分耐药与ALK区域的继发性突变或拷贝数增加相关，还是与原发或继发原癌驱动基因表达有关。
研究人员积极寻找能够逆转ALK抑制剂耐药的新药，LDK378有望成为其中之一。Ranee Mehra报道了一项Ⅰ期临床研究：56例患者(ALK阳性的各类实体瘤患者，包括肺癌)，在之前的治疗失败后给予LDK-378治疗，评估其安全性、耐受性和初步疗效。结果令人鼓舞：LDK-378的剂量从50mg/d递增到750mg/d，绝大多数患者能够耐受750mg/d，主要的不良反应为轻微的恶心(59％)、呕吐(54％)、腹泻(48％)、乏力(21％)、呼吸困难(12％)。
严重不良事件包括转氨酶升高、呕吐、脱水和间质性肺病，各1例，在停药后缓解。这部分患者的中位年龄为53岁(22-78)，66％为女性，89％为NSCLC，7％为乳腺癌，4％为其他类型肿瘤。接受治疗的周期为1-53周，目前仍有64％的患者仍在接受治疗。有66％的患者既往接受过Crizotinib治疗。
值得注意的是，26例先前接受过Crizotinib治疗的NSCLC患者，给予LDK378(400mg/d或更高剂量)，总体有效率达81％。共有33例NSCLC患者至少接受400mg/d的LDK378治疗，客观缓解率为67％，在最大耐受剂量750mg/d时，对脑转移也有效，但是这一显著的疗效在其他类型肿瘤并未观察到。这一研究的结果有望部分解决ALK阳性患者出现耐药后的治疗困局，期待更大规模的临床研究。
