青少年分化型甲狀腺癌和131I治療

　　【摘要】青少年分化型甲狀腺癌發病率不高，但與成人分化型甲狀腺癌相比，具有一些鮮明的特徵：發現時往往體積大，診斷時多出現頸部淋巴結或遠處轉移，腫瘤細胞鈉碘轉運體表達頻度大，治療後複發率高，儘管如此，其總體存活率較高。手術後131I去除殘餘甲狀腺組織和131I治療遠處轉移依然是治療青少年分化型甲狀腺癌的重要手段。北京協和醫院核醫學科陳永輝
　　分化型甲狀腺癌包括甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌，131I治療為分化型甲狀腺癌已經成目前重要的治療手段。131I治療包括去除正常殘餘甲狀腺組織和局部微小病
　　作者單位：100730   北京， 中國醫學科學院北京協和醫院核醫學科
　　變，以及頸部淋巴結轉移、遠處轉移病變的治療。青少年分化型甲狀腺癌發病率不高，但成功的治療不僅僅有利於提高存活率，而且還有助於青少年身體和心理的健康發展。因此，青少年分化型甲狀腺癌的治療策略不容忽視。本文綜述青少年分化型甲狀腺癌的流行病學特點、自然病程、131I治療的併發症以及劑量的設定。
　　1、流行病學特點
　　青少年分化型甲狀腺癌的發病率低，18歲以下年齡診斷為甲狀腺癌的在所有年齡組分化型甲狀腺癌中不足15％。在美國，每年20歲以下診斷為甲狀腺癌的人數大約為350人［1］。其中分化型甲狀腺癌在青少年甲狀腺癌中佔90-95％。
　　小年齡組的甲狀腺癌往往容易被人忽視，文獻［2］報道4-6個月的嬰兒可以發病，甚至於新生兒也有散發病例。從10歲起，男女的發病率開始發生變化，13-14歲起女性的發病率顯著升高［3］。1975年到1995年間，甲狀腺癌的發病率在英國、美國和德國保持基本穩定。然而，在過去的60年裡，青少年分化型甲狀腺癌的發病率出現了兩次高峰。由於使用放射性照射來治療一些良性疾病如頭癬、粉刺、慢性扁桃腺炎以及胸腺肥大，甲狀腺癌的發病出現了第一次高峰，當人們意識到外照射可以引起甲狀腺癌而減少對頸部照射後，甲狀腺癌的發病率開始下降［4］。1986年前蘇聯的切諾貝利核電站洩漏事件發生後，東歐國家出現了青少年分化型甲狀腺癌發病的第二次高峰［5］。這場不幸再次驗證了放射性輻射是青少年分化型甲狀腺癌的病因之一，同時表明青少年甲狀腺組織對電離輻射非常敏感。按青少年分化型甲狀腺癌病因分類，包括散發性和放射性兩種類型，但其臨床表現卻沒有差異。
　　2、青少年分化型甲狀腺癌的自然病程
　　青少年分化型甲狀腺癌與成人分化型甲狀腺癌比較，呈現出下列鮮明的特徵：
　　2.1腫瘤體積大  與20-50歲病人的甲狀腺乳頭狀癌腫瘤比較，20歲以下的乳頭狀癌在診斷時體積較大［6］。Zimmerman等人［7］發現新診斷的乳頭狀甲狀腺癌，直徑大於4cm的在青少年中佔36％，成人中佔15％；小於1cm的在青少年中佔9％，而成人中佔22％。由於前蘇聯切諾貝利核電站洩漏事件備受關注，因而受影響地區的甲狀腺癌發現得早，確診時腫瘤大多在1-2cm大小。可能的原因是由於青少年的甲狀腺比成人的體積小，腫瘤容易侵入甲狀腺包膜以及周圍組織。普遍認為青少年分化型甲狀腺癌往往是多中心性的，外科手術時一定選擇甲狀腺全部切除術。
　　2.2 易出現轉移  青少年分化型甲狀腺癌更容易發生頸部淋巴結轉移或遠處轉移。在Mayo Clinic就診的1039例甲狀腺乳頭狀癌患者中，青少年頸部淋巴結轉移和遠處轉移各佔90％和7％，而成人佔35％和2％。遠處轉移主要以肺轉移為主，其它部位的轉移不多見。據文獻記載，骨轉移、腦轉移以及其它軟組織轉移不常見［8］。值得一提的是成人肺轉移X線表現為結節性，而青少年肺轉移往往表現為粟粒性。青少年分化型甲狀腺癌肺轉移病變往往具有攝碘功能，換言之，屬於功能性的。這也告訴我們青少年分化型甲狀腺癌的肺轉移更適於用131I治療。
　　2.3鈉碘轉運體（sodium/iodide symporter, NIS）表達的數量和頻率多  實際上，青少年分化型甲狀腺癌癌組織表達NIS的數量比正常組織少，但是與成人甲狀腺癌比較，NIS表達的數量和頻率較高［9］。在沒有促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)刺激的情況下，年齡在20歲以下的乳頭狀甲狀腺癌病人65％的沒有NIS表達，56％的濾泡狀甲狀腺癌組織中找不到NIS表達。通過逆轉錄酶鏈聚合反應（reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR）和免疫組織化學等手段發現90％的分化型甲狀腺癌組織缺乏NIS表達或者NIS表達低於正常組織。這一區別說明了青少年分化型甲狀腺癌分化程度高，具有一定攝131I功能。實際上，NIS表達的程度與轉移病變攝131I程度成正相關，同時與131I治療的反應也成正相關。
　　2.4 複發率高  Mazzaferri等人［6］跟蹤隨訪了16.6年分化型甲狀腺的復發情況，診斷時在20歲以下的組群複發率為40％，診斷時年齡在20到50歲之間的組群複發率為20％。
　　2.5 總體存活率高  青少年分化型甲狀腺癌診斷時大多處於晚期，複發率明顯增高，但是病死率卻相當低，這與容易轉移及容易復發形成了鮮明的對比。
　　2.6 甲狀腺乳頭狀癌的罹患率高  與成人分化型甲狀腺癌比較，青少年乳頭狀甲狀腺癌的罹患率高，有的學者不完全同意這個觀點。實際上，有人觀察到青少年濾泡狀甲狀腺癌的罹患率與成人的相當。
　　3、青少年分化型甲狀腺癌的治療
　　與成人一樣，青少年分化型甲狀腺癌首選手術治療，其次131I治療，第三步甲狀腺激素抑制治療。
　　對於青少年分化型甲狀腺癌來說，明確診斷時腫瘤較大，常常發生轉移，對131I治療敏感，但是又容易復發，這些因素常影響著治療決策。雖然131I去除甲狀腺全切後殘餘甲狀腺組織仍是一個有爭議的療法，但是無論如何該療法依然有積極意義：可以降低青少年分化型甲狀腺癌的局部複發率；血漿甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)在去除殘餘甲狀腺組織後升高，特別是在TSH升高時，成為判斷復發或轉移非常敏感的特異性標誌物；可以使淋巴結轉移或肺轉移攝碘功能提高，通過131I全身掃描明確轉移病變；停用甲狀腺激素後，不影響內源性TSH的升高，使得檢測Tg和131I全身掃描診斷更為敏感；從心理方面的意義來講，去除殘餘甲狀腺組織後，病人及家人會有一種放心的感受，有利於青少年心理的健康發展。
　　青少年分化型甲狀腺癌肺轉移大多表現為雙肺多發的粟粒狀，往往不能手術治療，此時131I治療是毫無疑問的。青少年轉移性分化型甲狀腺癌對131I比較敏感，治療後存活率大大提高。文獻［10］報道肺轉移經131I治療後大部分獲得完全緩解。
　　4、 131I治療的毒副作用
　　131I治療分化型甲狀腺癌會帶來一些近期和晚期毒副作用。由於青少年正處於生長髮育階段，131I治療的毒副作用顯得更加令人矚目。
　　青少年分化甲狀腺癌病人在131I治療時比成人更容易出現噁心和嘔吐。據統計，成人噁心發生率為30％，嘔吐發生率為5％［11］。頸部疼痛和水腫也不常見。唾液腺功能可能會受損，表現為口乾燥症，通過服用酸性果汁或維生素C可以減輕或避免放射性唾液腺炎。131I治療後1-2個月會出現一過性骨髓抑制，表現為白細胞或血小板下降。還有可能出現鼻淚管阻塞，表現為流淚增多。
　　晚期毒副作用如惡性腫瘤的發病率增加以及對生育的影響對於青少年來說也非常重要。Dottorini等［12］報道2例經131I治療後發生其它腫瘤，一例乳腺癌，另一例為胃癌。通過對各種年齡組的分化型甲狀腺癌大樣本的觀察，發現患唾液腺癌、結腸癌、直腸癌、軟組織和骨骼惡性腫瘤的風險增加。罹患白血病的風險促使人們把131I治療分化型甲狀腺癌的累積劑量控制在1000mCi以內。到目前為止，尚沒有資料顯示不良妊娠後果如流產、不育、胎兒發育畸形與131I暴露有關聯。
　　多發分化型甲狀腺癌肺轉移具有攝碘功能，多次131I治療後可能出現肺纖維化，這是一個不常見的長期併發症。Reiners［13］等人曾發現青少年組出現肺纖維化，但是不能明確到底是131I造成的還是博來黴素引起的。Samuel［14］指出臨床不能區分分化型甲狀腺癌肺轉移引起的限制性肺病和電離輻射引起的肺纖維化。不過，由於分化型甲狀腺癌肺轉移的病變屬於功能性的，131I治療難免對肺產生不良影響。
　　5、 131I治療青少年分化型甲狀腺癌的劑量
　　以最小的毒性達到最佳的治療是設計131I去除殘餘甲狀腺組織和治療甲狀腺轉移病變的原則。目前有兩種設計劑量的方法，最常用的是固定劑量法，另外還有劑量測定法。
　　對於成人來說，去除殘餘甲狀腺組織是大多數中心採用經驗的固定劑量100mCi，也有很多機構選擇最低劑量30mCi，但是還有人選擇一箇中間劑量如60mCi。
　　對於青少年去除殘餘甲狀腺組織時，有人按公斤體重來計算劑量，如1mCi/kg。也有人使用劑量估算方法，15歲的需要接受成人的六分之五劑量，10歲的給成人的二分之一劑量，5歲的則給予成人的三分之一劑量。
　　固定劑量法在成人存在很多爭議。最近Bal等人公佈一項509例病人的前瞻性隨機對照研究結果，劑量在25-50mCi之間的131I去除殘餘甲狀腺組織是合適的劑量［15］。
　　治療甲狀腺癌轉移病變時131I的劑量要比去殘餘甲狀腺的劑量大，成人一般給150mCi。如果病變不消失，每間隔6個月重複治療，累積劑量達到500mCi後間隔12月治療一次。治療青少年分化型甲狀腺癌轉移病變的劑量變化更大，有人主張每次給予30-200mCi，累積劑量範圍100-840mCi［16］。有人每次給予150mCi，還有人按公斤體重計算，1mCi/kg，或者1.9-2.2mCi/kg。目前缺乏前瞻性研究來論證131I治療肺轉移的最佳劑量。
　　青少年分化型甲狀腺癌確診時多處於晚期，出現轉移的風險較大，積極的治療可以顯著提高生存率。因此，治療策略包括甲狀腺全部切除術、淋巴結切除術、131I去除殘餘甲狀腺組織，不能手術的功能性轉移病變要積極採取131I治療。