膠質瘤的標準化綜合治療

　　應學術大會組委會的邀請，本人有幸參加了2005年和2006年由歐美舉辦的第一屆和第二屆國際腦膠質瘤專題學術研討會。會議由歐洲癌症研究和治療協會（EORTC）腦腫瘤組負責人Martin J. van den Bent博士和美國休斯敦MD Anderson癌症中心神經腫瘤科主任W.K. Alfred Yung博士共同主持。會議邀請了來自世界上的神經腫瘤學、腫瘤放射學和神經外科等多個領域內的30餘位著名學者，從不同角度共同回顧了40多年來有關腦膠質瘤研究和治療的經驗，規範了腦膠質瘤的現代治療標準，並公佈了腦膠質瘤手術、放療、化療以及分子標誌物等方面世界多中心研究的最新進展情況。本人也參加了會議期間舉辦的腦膠質瘤病例討論會，深刻體會到在腦膠質瘤的個體化治療方面我國同歐美國家之間存在的差距，他們在腦膠質瘤研究和治療的許多觀點和成就是值得我們很好借鑑的。許多還在我國進行研究和爭論的問題，在歐美國家卻已經達成了共識。
　　通過分析和歸納歐美國家開始使用的腦膠質瘤治療標準和公佈的最新研究進展情況，現將部分內容奉獻給我國的醫學同行和廣大患者，期望能夠為我國腦膠質瘤的規範化治療提供參考，使眾多的腦膠質瘤病人能夠在現有的醫療條件下得到正確和規範的治療。
　　一 、低級別膠質瘤的治療
　　1、組織類型與預後的關係
　　（1） 預後較好的組織類型：① 毛細胞型星形細胞瘤；② 多形性黃色星形細胞瘤；③ 室管膜下鉅細胞星形細胞瘤；④ 神經節膠質瘤；⑤ 神經細胞瘤；⑥少枝膠質細胞瘤（特別是存在1p/19q LOH的患者）。
　　（2） 預後不良的組織類型：① 肥胖型星形細胞瘤；② 存在P53突變的星形細胞瘤；③ 增殖指數5％的星形細胞瘤。
　　⒉ 影響患者預後的因素
　　（1） 年齡超過40歲；（2） 病理類型為星形細胞瘤；（3） 腫瘤的最大直徑超過6釐米；（4）腫瘤跨過中線，（5）手術前就已存在神經缺失症狀。
　　具備2個因素的為低危險，具備2個因素以上的為高危險。
　　3、 動態觀察的標準
　　（1）年齡小於40歲；（2）沒有腫瘤的影像學增強；（3） 藥物能夠控制癲癇發
　　作；（4） 沒有佔位效應；（5） 長時間沒有神經症狀者。
　　觀察期間需要每6～12個月進行MRI影像學和神經系統檢查。
　　4、治療的適應症
　　（1）年齡 ≥40歲；（2） 影像學檢查證實腫瘤進展明顯；（3）除癲癇以外又出
　　現了新的神經缺失症狀；（4） 原有的神經缺失症狀加重；（5）經系統抗癲癇藥物治療無效的頑固性癲癇患者。
　　5、手術適應症
　　（1）除癲癇以外又出現了新的症狀和體徵；（2）在神經影像上存在明顯的佔
　　位效應；（3）動態觀察顯示腫瘤生長加快；（4）病人年齡>50歲。
　　6、手術的原則
　　在不損傷神經系統功能的前提下，儘可能廣泛地切除腫瘤。
　　⒎ 放療（RT）適應症
　　（1） 不適合手術的病人：① 腫瘤具有明顯的浸潤性特徵；② 具有進展增殖的趨勢；③ 成人患者。
　　（2）術後病人：① 存在不良預後因素，如老年患者、KPS評分<70、影像學腫瘤存在對比增強；② 存在高危險預後因素的患者。
　　8、 放療時間窗
　　手術後放療的時間窗並不影響放療的效果。
　　9、 放療劑量
　　（1）50.4Gy進行28次分割；（2）54Gy進行30次分割。
　　每次分割的劑量<2.0Gy。
　　10、 化療適應症
　　（1） 臨床或影像學證實進展的LGG（進展的LGG存在細胞增殖活躍，並有間變的可能）；（2）術後復發的LGG。
　　11、 化療方案
　　（1） TMZ(Temozolomide)方案；（2）PCV方案。
　　二、 高級別膠質瘤的治療
　　1、治療原則
　　廣泛手術切除+放療+化療的綜合治療。
　　2、放療劑量
　　2.0Gy/次×30, 6周內完成。
　　3、化療方案：
　　（1）TMZ方案；（2） PCV方案；（3） AVM方案；（4） TMZ12個療程化療方案：① 動態MR觀察顯示腫瘤明顯縮小；② 病人一般狀況逐步得到改善；③ 病人神經功能得到明顯改善；④ 治療過程中皮質類固醇的需要量減少。在完成6個療程的治療後，病人能夠很好的耐受，並且至少符合以上四條標準之一的患者可以在接受6個療程的化療後，達到12個療程的最長治療。
　　4、放、化療聯合治療方案
　　（1）TMZ+放療
　　① 放療計劃：放射劑量1.8Gy/次，5天/周，連續6周。
　　② 化療計劃：與放療同時應用TMZ75mg/m2/d ，7d/周，在放療完成後間斷4周，患者再次接受6個週期的輔助性TMZ治療，即連續服藥5天后間隔28天的標準治療方案，開始劑量為150 mg/m2，第二個療程為200 mg/m2。
　　（2） PCV+放療
　　① 方案一
　　放療計劃: 1.8Gy/次×33,首先進行，7周內完成。
　　PCV化療: CCNU 110mg/m2，Procarbazine 60mg/m2，Vincristine 1.4mg/m2，從第10周開始，連續6個療程。
　　② 方案二
　　PCV化療: CCNU 130mg/m2，Procarbazine 75mg/m2，Vincristine 1.4mg/m2，首先進行4個療程。
　　放療計劃: 1.8Gy/次×33, 從第28周開始。
　　5、老年（65歲以上）患者的治療
　　（1） 手術治療：對於KPS>60分並且能夠耐受手術的還是應該考慮首先接受腫瘤切除術，然後再考慮輔助放療和化療。
　　（2）放療：對於不能耐受手術的，經臨床或組織活檢證實的老年HGG患者可以應用放療。
　　放療方案：① 總量40Gy,15次分割，3周完成；② 總量34Gy,10次分割，2周完成。
　　（3） 化療：儘量避免使用骨髓抑制作用強的化療藥物，目前以TMZ方案最為合適。
　　6、 其他正在試驗中的治療方法
　　（1）聚合體薄片局部轉運藥物的應用；（2）靶向治療（Target therepy）；（3） 免疫治療；（4）立體定向放療；（5） DNA修復抑制劑的應用；（6） 放療增效劑的應用。
　　7、分子標誌物的臨床研究進展
　　（1）1p/19q LOH的臨床意義：① 是少枝膠質細胞瘤的一種重要分子指標；② 能夠判斷患者的預後；③ 可以預見腫瘤對化療的敏感性；④ 可以預見腫瘤對放療的敏感性。
　　（2）MGMT啟動子基因甲基化：① 存在MGMT甲基化的多形性膠質母細胞瘤
　　對單獨放療和放、化療聯合治療的效果優於沒有甲基化的；② 沒有MGMT甲基化患者的生存期還沒有得到改善；③ 檢測MGMT甲基化的PCR技術是複雜的；④ 有關沒有MGMT甲基化患者的治療是選擇聯合放化療還是進行單獨放療的多中心臨床試驗正在進行中；⑤ 在這次臨床試驗結果公佈前，任何單獨研究機構得出的結論不能應用於指導臨床治療。
　　（3） EGFR的擴增和突變：① 在多形性膠質母細胞瘤中時常擴增(40％)、過表
　　達或突變（20-30％）；② EGFR的狀態並不與GBM的生存期有關；③ EGFR酪氨酸酶抑制劑（Gefitinib, Erlotinib）的試驗正在進行中；④ EGFR信號通過PI3K-AKT信號通路；⑤ PTEN能夠阻斷PI3K通路；⑥ PTEN缺乏能夠增加EGFR酪氨酸酶抑制劑的耐藥性。