(一)預防性治療的目的
對患者進行預防性治療的目的是降低發作頻率、減輕發作程度、減少功能損害、增加急性發作期治療的療效。
(二)預防性治療有效性指標
預防性治療的有效性指標包括偏頭痛發作頻率、頭痛持續時間、頭痛程度、頭痛的功能損害程度及急性期對治療的反應。
(三)預防性藥物治療的指證
總的來說,何時開始預防性治療並沒有明確的指徵,最重要的因素是患者生活質量受影響的程度,而非刻板地根據發作頻率或嚴重程度來決定。通常,存在以下情況時應與患者討論使用預防性治療:(1)患者的生活質量、工作或學業嚴重受損(須根據患者本人的判斷);(2)每月發作頻率在2次以上;(3)急性藥物治療無效或患者無法耐受;(4)存在頻繁、長時間或令患者極度不適的先兆,或為偏頭痛性梗死、偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛亞型;(5)連續3月每月使用急性期治療6-8次以上;(6)偏頭痛發作持續72小時以上;(7)患者的意願(儘可能少的發作)。
(四) 預防性治療藥物及評價
目前應用於偏頭痛預防性治療的藥物主要包括:β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗癲癇劑、抗抑鬱劑、NSAID及其他種類的藥物。
1、β受體阻滯劑:β受體阻滯劑在偏頭痛預防性治療方面效果明確,有多項隨機對照試驗結果支持。其中證據最為充足的是非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾和選擇性β受體阻滯劑美託洛爾。另外,比索洛爾、噻嗎洛爾和阿替洛爾可能有效,但證據強度不高。β受體阻滯劑的禁忌症包括反應性呼吸道疾病、糖尿病、體位性低血壓及心率減慢的某些心臟疾病。不適於運動員,可發生運動耐量減低。有情感障礙患者在使用β受體阻滯劑可能會發生心境低落、甚至自殺傾向。
2、鈣離子通道阻滯劑:非特異性鈣離子通道阻滯劑氟桂利嗪對偏頭痛預防性治療證據充足,劑量為每日5mg~10mg,女性的所需的有效劑量低於男性。環扁桃酯的研究結果不一致,設計較好的研究結果為陰性,因此不推薦。多項尼莫地平預防偏頭痛的研究,結果均未能顯示其療效優於安慰劑,不值得推薦。
3、抗癲癇藥物:丙戊酸(至少每日600mg)的隨機對照研究結果證實其對偏頭痛預防有效。需定時檢測血常規、肝功能和澱粉酶,對於女性患者更需注意體重增加及卵巢功能異常(如多囊卵巢綜合症)。託吡酯(每日25~100mg)是另一有試驗證據支持的抗癲癇藥物。託吡酯對慢性偏頭痛有效,並可能對MOH有效。
拉莫三嗪不能降低偏頭痛發作的頻率,但可能降低先兆發生的頻率。加巴噴丁在一項隨機雙盲安慰劑對照的研究中顯示了有效性。開放性、非對照試驗結果提示左乙拉西坦可能有助於降低頭痛頻率。奧卡西平試驗證明無效。
4、抗抑鬱藥:唯一在所有研究中均被證實有效的藥物是阿米替林,4項較早的安慰劑對照試驗結果均為陽性,使用劑量為每日10mg~150mg。但這些試驗的樣本量均較小,且副作用明顯。阿米替林對於偏頭痛預防治療作用有限,但特別適用於合併有緊張型頭痛或抑鬱狀態(常存在慢性疼痛)的患者。主要不良反應為鎮靜作用。每日1次用法可增加患者的依從性。大劑量使用時需要進行心電圖檢查。
兩項小樣本對照試驗顯示選擇性血清素重攝取抑制劑(SSRI)非莫西汀有效。3項氟西汀的試驗顯示有效,1項則顯示無效。氯米帕明及舍曲林的對照試驗結果顯示無效。其他抗抑鬱劑僅有開放性或非對照性試驗。文拉法辛與阿米替林的雙盲對照試驗結果證實療效相當,另有2項開放性研究結果陽性。
5、NSAIDs:ASA對偏頭痛預防治療的研究結果不一。兩項大型隊列研究發現每日200~300mg的ASA可降低偏頭痛發作的頻率。ASA與有確定療效藥物的對比試驗顯示其效果相當或較差,而在與安慰劑的對照試驗中卻從未被證實有效。3項對照研究證明萘普生每日1000mg優於對照。另外,2項安慰劑對照研究顯示託芬那酸有效。其他曾做過試驗的藥物包括酮洛芬、甲芬那酸、吲哚布芬、氟比洛芬和羅非考昔,但試驗均有樣本量過小且設計不足之嫌。
6、其他藥物:抗高血壓藥物賴諾普利及坎地沙坦各有一項對照試驗結果顯示對偏頭痛預防治療有效,但仍需進一步證實。
大劑量核黃素(每日400mg)及輔酶Q10的對照研究結果顯示有效。口服鎂鹽的結果矛盾,1項結果陰性,另1項結果為陽性。款冬根(Butterbur root)的提取物(Petasites hybridus)經2項對照試驗顯示有效,劑量為每日75mg。野甘菊提取物(Tanacetum parthenium)有數項對照試驗,結果不一,但最近完成的設計良好的試驗顯示其無效,系統分析結果亦為陰性。但由於存在陽性對照研究結果,故只能可作為三線藥物。
早期的可樂定、苯噻啶及二甲麥角新鹼的試驗提示能預防偏頭痛發作。但近期設計較好的試驗未能證明可樂定有效。二甲麥角新鹼有效,但因嚴重的不良作用,僅推薦作為短期使用(治療期最長6個月),經4~6周的洗脫期後可重新使用。苯噻啶的頭暈及增加體重的不良作用明顯妨礙了其臨床應用。麥角類也被用於偏頭痛預防治療,雙氫麥角鹼的證據較弱,幾項試驗結果相左。雙氫麥角隱亭在1項小樣本對照試驗中顯示有效,且耐受性好,但效果仍需進一步證實。基於以上證據不推薦此三類藥物用於預防偏頭痛治療。
早期一些試驗提示肉毒毒素A注射可能對偏頭痛有預防性作用,但對所有7項對照研究的系統分析卻未能顯示其較安慰劑具有顯著療效。然而,針對慢性偏頭痛的預防性研究結果卻提示其對慢性偏頭痛有效。近期1項隨機雙盲對照試驗顯示肉毒毒素A較安慰劑療效顯著。多中心的隨機雙盲安慰劑對照試驗也取得了陽性結果。比較肉毒毒素A注射與託吡酯、丙戊酸預防慢性偏頭痛的隨機雙盲研究均認為其效果相當,且肉毒毒素的耐受性更好。
經隨機雙盲安慰劑對照試驗證明無效的其他治療包括半胱氨酸-白三烯受體拮抗劑孟魯司特、乙酰唑胺(50mg/d)及神經激肽-1受體拮抗劑拉奈匹坦。
(五) 預防性治療藥物推薦(見表17)
表17 偏頭痛預防性治療藥物推薦藥物每日劑量(mg)推薦等級副作用禁忌症β受體阻滯劑美託洛爾50~200A常見:心動過緩、低血壓、嗜睡、無力、運動耐量降低;少見(<1%發生率):失眠、噩夢、陽痿、抑鬱、低血糖哮喘、心衰、房室傳導阻滯、心動過緩;慎用於使用胰島素或降糖藥者普萘洛爾40~240A比索洛爾5~10B鈣離子通道阻滯劑氟桂利嗪5~10A常見:嗜睡、體重增加;少見:抑鬱、錐體外系症狀抑鬱、錐體外系症狀抗癲癇藥物丙戊酸500~1800A噁心、體重增加、嗜睡、震顫、脫髮、肝功能異常肝病託吡酯25~100A共濟失調、嗜睡、認知和語言障礙、感覺異常、體重減輕對有效成分或磺酰胺過敏加巴噴丁1200~2400B噁心、嘔吐、抽搐、嗜睡、共濟失調、眩暈加巴噴丁過敏抗抑鬱劑阿米替林50~100B口乾、嗜睡,體重增加青光眼、前列腺瘤NSAIDs萘普生250~500bidB阿司匹林300B其他藥物坎地沙坦16B賴諾普利20B鎂鹽24mmolB核黃素400B輔酶Q10300B二甲麥角新鹼4~122~6(法)每6月停用1月B常見:噁心、眩暈、失眠;少見:腹膜後纖維變性高血壓,冠脈供血不足、動脈病、胃潰瘍、肝或腎功能衰竭
(六) 預防性治療藥物選擇和使用原則
醫師在使用預防性治療藥物之前須與患者進行充分的溝通,根據患者的個體情況進行選擇,注意藥物的治療效果與不良反應,同時注意患者的共病、與其他藥物的相互作用、每日用藥次數及經濟情況。通常首先考慮證據確切的一線藥物,若一線藥物治療失敗、存在禁忌症或患者存在以二、三線藥物可同時治療的合併症時,方才考慮使用二線或三線藥物。避免使用患者其他合併症的禁忌藥,及可能加重偏頭痛發作的治療其他疾病的藥物。長效製劑可增加患者的順應性。
藥物治療應小劑量單藥開始,緩慢加量至合適劑量,同時注意副作用。對每種藥物給予足夠的觀察期以判斷療效,一般觀察期為4~8周。患者需要記頭痛日記來評估治療效果,並有助於發現誘發因素及調整生活習慣。偏頭痛發作頻率降低50%以上可認為預防性治療有效。有效的預防性治療需要持續約6月,之後可緩慢減量或停藥。若發作再次頻繁,可重新使用原先有效的藥物。若預防性治療無效,且患者沒有明顯的不良反應,可增加藥物劑量;否則,應換用第二種預防性治療藥物。若數次單藥治療無效,再考慮聯合治療,也應從小劑量開始。