生活方式指導、引起HUA的因素是預防HUA的核心策略。痛風作為與HUA直接因果相關的疾病,應嚴格控制血尿360μmol/L以下,最好達300μmol/L,並長期維持。對於無症狀的HUA,也應予以積極地分層治療。
20世紀80年代以來,隨著我國人民生活水平的不斷提高,高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)的患病率呈逐年上升趨勢,特別是在經濟發達的城市和沿海地區,HUA患病率達5%~23.5%,接近西方發達國家水平。
HUA與痛風之間密不可分,並且是代謝性疾病[糖尿病、代謝綜合徵(metabolicsyndrome,MS)、高脂血症等]、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨立危險因素。
近年來,國內外對於HUA與代謝性疾病及其他系統疾病的相關性有了更多新的研究和認識。但對於無症狀HUA是否有必要治療及治療標準等問題,尚未達成一致意見。因此,中華醫學會內分泌學分會組織專家共同制定《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》,為臨床上有效控制HUA提供指導。
一、HUA的流行病學及其危害
HUA的流行總體呈現逐年升高的趨勢,男性高於女性,且有一定的地區差異,南方和沿海經濟發達地區較同期國內其他地區患病率高,可能與該地區人們攝人較多含嘌呤高的海產品、動物內臟、肉類食品以及大量飲用啤酒等因素有關。更重要的是,HUA的患病人群呈現年輕化的趨勢。
據統計,20世紀80年代歐美國家HUA患病率為2%~18%。1998年上海HUA患病率為10.1%;2003年南京HUA患病率為13,3%[73:2004年廣州患病率高達21.8%;2009年山東HUA患病率為16.99%,較同地區2004年數據明顯增加,而且隨著年齡增長而增高。
2010年江蘇農村HUA患病率達12.2%。同期黑龍江、內蒙古HUA患病率達13.7%,且男性高達21%。2006年寧波男、女性HUA患病年齡分別為(43.6±12.9)歲和(55.7±12.4)歲,比1998年的上海調查結果中男、女性患病年齡分別提前15歲和10歲。
在HUA高流行的同時大量的研究證據凸顯了HUA的危害。HUA與MS、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風等密切相關,是這些疾病發生髮展的獨立危險因素。
MS是一組複雜的代謝紊亂症候群,其發生可能與胰島素抵抗有關。MS的患病率隨著血尿酸的升高而升高。
當血尿酸<360、360~414、420~474、480~534、540~594和>600μmol/L(注:尿酸單位化學換算關係為1mg/dl=59.5μmol/L,參照新的文獻及臨床方便性考慮,本文按1mg/dl=60μmol/L進行換算)時,Ms的發生率分別為18.9%、36.0%、40.8%、59.7%、62.0%和70.7%,呈顯著正相關。
血尿酸水平與胰島素抵抗顯著相關,與體重指數和腰圍、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇呈正相關,與高密度脂蛋白膽固醇呈負相關。
HUA是2型糖尿病發生髮展的獨立危險因素,2型糖尿病發病風險隨著血尿酸水平的升高而增加。一項國內的研究發現,HUA患者發生糖尿病的風險較血尿酸正常者增加95%。將血尿酸按四分位分層後,最高分位組較最低分位組糖尿病風險分別增加145%(男性)及39%(女性)。普通人群中血尿酸水平每增加60μmol/L,新發糖尿病的風險增加17%。
血尿酸是高血壓發病的獨立危險因素,二者可能存在因果關係。尿酸與腎動脈性高血壓相關,尤其是使用利尿劑者。血尿酸水平每增加60μmol/L。高血壓發病相對危險增加13%[25,26]。一項動物實驗通過誘導劑使大鼠血尿酸水平在7周內升高96μmol/L,收縮壓隨之平均增加2.2mmHg(1mmHg=0.133kPa)。如果同時給予降低血尿酸藥物使血尿酸達到正常後,則血壓不再升高。提示高尿酸與血壓升高存在某些因果關係。
血尿酸可預測心血管及全因死亡,是預測心血管事件發生的獨立危險因素。meta分析結果顯示,在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸菸和高膽固醇血癥因素後,HUA患者的冠心病(coronary
heardisease,CHD)總體發生風險為1.09,HUA患者CHD死亡的風險為1.16。血尿酸每增加60μmol/L,與正常血尿酸相比,CHD死亡的風險增加12%。
女性患者的相關性更為顯著。HUA顯著增加心血管死亡風險,可能與HUA降低CHD患者經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary
intervention,PCI)後血流及再灌注、再狹窄增加的風險有關。HUA更是心衰、缺血性卒中發生及死亡的獨立危險因素。降低血尿酸可以顯著改善冠脈血流及擴張型心肌病的左室功能,減少高血壓腎病患者心血管及全因死亡的風險。
血尿酸水平升高可導致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結石,增加發生腎功能衰竭的風險。而腎功能不全又是痛風的重要危險因素。大量研究證實,隨著血尿酸的增高,慢性腎病(CKD)、糖尿病腎病的患病率顯著增加,而生存率顯著下降,而且,血尿酸也是急慢性腎功能衰竭發生及不良預後的強有力預測因素。而腎功能不全,腎小球濾過率(eGFR)<60ml?min-1?1.73
m-2時痛風的風險急劇增加[50I。
降低血尿酸對腎臟疾病的控制有益。在日本,對於CKD3級以上的患者,常規治療方案推薦使用別嘌呤醇及苯溴馬隆,通過降尿酸治療延緩CKD進展,預防心血管事件發生。
HUA是痛風發生的最重要的生化基礎和最直接病因。痛風特指急性特徵性關節炎和慢性痛風石疾病,可併發腎臟病變,重者可出現關節破壞、腎功能受損。隨著血尿酸水平的增高,痛風的患病率也逐漸升高,但是大多數HUA並不發展為痛風,只有尿酸鹽結晶在機體組織中沉積下來造成損害才出現痛風:少部分急性期患者。
血尿酸水平也可在正常範圍,因此,HUA不能等同於痛風。僅依據血尿酸水平既不能確定診斷、也不能排除診斷。溶解尿酸鹽結晶必須降低血尿酸水平。
在一項隨訪2~10年的研究中,血尿酸>360μmol/L時,87.5%患者出現膝關節液尿酸鹽結晶,而血尿酸≤360μmol/L者只有43.8%(7/16)。另有研究顯示,控制血尿酸<360μmol/L時,痛風性關節炎的發作在最近1年內只有1次,而血尿酸>360μmol/L患者則有6次。在3年的臨床觀察期間,血尿酸水平越高,1年後痛風的複發率也越高,顯示出血尿酸為360μmol/L與痛風發作的顯著相關性。將血尿酸控制在300μmol/L以下則有利於痛風石的溶解。
二、HUA的診斷標準和分型
國際上將HUA的診斷定義為:正常嘌呤飲食狀態下,非同日2次空腹血尿酸水平:男性>420μmol/L,女性>360μmol/L。
分型診斷:HUA患者低嘌呤飲食5d後,留取24h尿檢測尿尿酸水平。根據血尿酸水平和尿尿酸排洩情況分為以下三型:
(1)尿酸排洩不良型:尿酸排洩<0.48mg?kg-1?h-1,尿酸清除率<6.2ml/min。
(2)尿酸生成過多型:尿酸排洩>0,51mg?kg-1?h-1,尿酸清除率≥6.2ml/min。
(3)混合型:尿酸排洩>0.51mg?kg-1?h-1,尿酸清除率<6.2
ml/min。[注:尿酸清除率(Cua)=尿尿酸X每分鐘尿量/血尿酸]考慮到腎功能對尿酸排洩的影響,以肌酐清除率(Ccr)校正,根據CuafCcr比值對HUA分型如下:>10%為尿酸生成過多型。<5%為尿酸排洩不良型,5%~10%為混合型。
臨床研究結果顯示,90%的原發性HUA屬於尿酸排洩不良型。
三、HUA的篩查和預防
HUA的高危人群包括:高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風史、靜坐的生活方式等。對於高危人群,建議定期進行篩查,通過檢測血尿酸,及早發現HUA。預防HUA應避免下列各種危險因素。
1. 飲食因素:高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內臟、濃的肉湯、飲酒(尤其是啤酒)等均可使血尿酸水平升高。
2. 疾病因素:HUA多與心血管和代謝性疾病伴發,相互作用,相互影響。因此應注意對這些患者進行血尿酸檢測,及早發現HUA。
3.
避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發病的藥物:建議經過權衡利弊後去除可能造成尿酸升高的藥物,如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對於需服用利尿劑且合併HUA的患者,避免應用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林(<325mg/d)儘管升高血尿酸,但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。
四、HUA患者血尿酸的控制目標及干預治療切點
控制目標:血尿酸<360μmol/L(對於有痛風發作的患者,血尿酸宜<300μmol/L)。
干預治療切點:血尿酸>420p。mol/L(男性),>360μmol/L(女性)。
鑑於大量研究證實血尿酸水平超過正常範圍或者正常高限時,多種伴發症的發生風險增加(表1),建議對於HUA合併心血管危險因素和心血管疾病者,應同時進行生活指導及藥物降尿酸治療,使血尿酸長期控制在<360μmol/L。對於有痛風發作的患者,則需將血尿酸長期控制在300μmol/L以下,以防止反覆發作。
對於無心血管危險因素或無心血管伴發疾病的HUA者,建議對於此類患者仍給予以下相應的干預方案。
五、HUA的治療
(一)一般治療
1.
生活方式指導:生活方式改變包括:健康飲食、限制菸酒、堅持運動和控制體重等。改變生活方式同時也有利於對伴發症(例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血症及高血壓)的管理。積極開展患者醫學教育,提高患者防病治病的意識,提高治療依從性。meta分析顯示飲食治療大約可以降低10%-18%的血尿酸或使血尿酸降低70-90μmol/L。
(1)健康飲食:已有痛風、HUA、有代謝性和心血管危險因素及中老年人群,飲食應以低嘌呤食物為主,建議見表2。
(2)多飲水,戒菸限酒:每日飲水量保證尿量在1 500ml/d以上,最好>2000ml/d。同時提倡戒菸,禁啤酒和白酒,如飲紅酒宜適量。
(3)堅持運動,控制體重:每日中等強度運動30min以上。肥胖者應減體重,使體重控制在正常範圍。
2.
適當鹼化尿液:當尿pH6,0以下時,需鹼化尿液。尿pH6.2~6.9有利於尿酸鹽結晶溶解和從尿液排出,但尿pH>7.0易形成草酸鈣及其他類結石。因此鹼化尿液過程中要檢測尿pH。
常用藥物:碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。
口服碳酸氫鈉(小蘇打):每次1g,每日3次。由於本品在胃中產生二氧化碳,可增加胃內壓,並可引起噯氣和繼發性胃酸分泌增加,長期大量服用可引起鹼血癥,並因鈉負荷增加誘發充血性心力衰竭和水腫。晨尿酸性時,晚上加服乙酰唑胺250mg,以增加尿酸溶解度,避免結石形成。
枸櫞酸鉀鈉合劑Shohl溶液(枸櫞酸鉀140g,枸櫞酸鈉98g,加蒸餾水至1000ml):每次10~30ml,每日3次。使用時應監測血鉀濃度,避免發生高鉀血癥。
枸櫞酸氫鉀鈉顆粒:該藥不能用於急性或慢性腎衰竭患者,或當絕對禁用氯化鈉時不能使用。枸櫞酸氫鉀鈉也禁用於嚴重的酸鹼平衡失調(鹼代謝)或慢性泌尿道尿素分解菌感染。
(二)積極治療與血尿酸升高相關的代謝性及心血管危險因素積極控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血壓、高脂血症、CHD或卒中、慢性腎病等。二甲雙胍、阿託伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調脂、降壓的同時,均有不同程度的降尿酸作用,建議可按患者病情適當選用。
(三)痛風的治療路徑
HUA的治療是痛風預防和治療的關鍵部分。本共識推薦痛風治療路徑見圖1。
約11%-49%的痛風患者在急性期時血尿酸在正常值範圍內。回顧性分析發現81%血尿酸正常的新診斷痛風患者在1個月左右尿酸均會升高。
痛風急性/發作期但血尿酸正常可能的原因有:(1)在急性炎症及應激情況下,血尿酸作為“負的”急性期反應物臨時降低;(2)在急性期腎臟排洩尿酸增加;(3)還有些患者在痛風發作時停止了一些引起HUA的因素,如停用利尿劑、減肥或戒啤酒。因此血尿酸作為痛風急性發作期的診斷價值有限。
確診痛風后血尿酸的控制目標要低於診斷標準。即均要長期控制至<360μmol/L,以維持在尿酸單鈉的飽和點之下,而且有證據顯示血尿酸<300μmol/L將防止痛風反覆發作。因此建議,只要痛風診斷確立,待急性症狀緩解(≥2周)後開始降尿酸治療:也可在急性期抗炎治療的基礎上立即開始降尿酸治療,維持血尿酸在目標範圍內。
(四)HUA治療路徑(圖2)
(五)降尿酸藥物的選擇
可以根據患者的病情及HUA分型,藥物的適應證、禁忌證及其注意事項等進行藥物的選擇和應用。目前臨床常見藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排洩的藥物,其代表藥物分別為別嘌呤醇和苯溴馬隆。
1.抑制尿酸合成的藥物一黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthineoxidase
inhibitors,XOI):XOI抑制尿酸合成,包括別嘌呤醇及非布索坦。別嘌呤醇及其代謝產物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性(後者能使次黃嘌呤轉為黃嘌呤,再使黃嘌呤轉變成尿酸),使尿酸生成減少。
(1)別嘌呤醇
適應證:①慢性原發性或繼發性痛風的治療,控制急性痛風發作時,須同時應用秋水仙鹼或其他消炎藥,尤其是在治療開始的幾個月內:②用於治療伴有或不伴有痛風症狀的尿酸性腎病:③用於反覆發作性尿酸結石患者:④用於預防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療後繼發的組織內尿酸鹽沉積、腎結石等。
用法及用量:①小劑量起始,逐漸加量。初始劑量每次50mg,每日2~3次。小劑量起始可以減少早期治療開始時的燒灼感,也可以規避嚴重的別嘌呤醇相關的超敏反應。2~3周後增至每日200~400mg,分2~3次服用;嚴重痛風者每日可用至600mg。維持量成人每次100~200mg,每日2~3次。②腎功能下降時,如Ccr<60ml/min,別嘌呤醇應減量,推薦劑量為50~100mg/d,Ccr<15
ml/min禁用。兒童治療繼發性HUA常用量:6歲以內每次50mg,每日1~3次;6~10歲,每次100mg,每日1~3次。劑量可酌情調整。同樣需要多飲水,鹼化尿液。
注意事項:別嘌呤醇的嚴重不良反應與所用劑量相關,當使用最小有效劑量能夠使血尿酸達標時,儘量不增加劑量。
不良反應:包括胃腸道症狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等,應予監測。大約5%患者不能耐受。偶有發生嚴重的“別嘌呤醇超敏反應綜合徵”。
禁忌證:對別嘌呤醇過敏、嚴重肝。腎功能不全和明顯血細胞低下者、孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。
密切監測別嘌呤醇的超敏反應。主要發生在最初使用的幾個月內,最常見的是剝脫性皮炎。使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應的危險因素。超敏反應在美國發生率是1:1000。比較嚴重的有Stevens-Johnson綜合徵、中毒性表皮壞死鬆解症、系統性疾病(嗜酸性粒細胞增多症、脈管炎、以及主要器官的疾病),文獻報道死亡率達20%~25%。
已有研究證明別嘌呤醇相關的嚴重超敏反應與白細胞抗原(HLA)-B*5801密切相關,而朝鮮族CKD3期患者(HLA-B*5801等位基因頻率為12%)或者是中國漢族、泰國人(HLA,B木5801等位基因頻率為6%~8%)中HLA-B*5801陽性者比白人高(白人HLA,B木5801等位基因頻率僅為2%),發生超敏反應的風險更大。因此,2012年美國風溼病學會(ACR)建議:亞裔人群在使用別嘌呤醇前,應該進行HLA-B*5801快速PCR檢測,而2008年我國臺灣地區已經對於準備使用別嘌呤醇的患者實施該基因的檢測,對於結果陽性的患者禁止使用,因此建議有條件時在用藥前先進行基因檢測。
(2)非布司他
2009年美國食品藥品監督管理局(FDA)批准了一種治療HUA的痛風藥物―非布司他(febuxostat,商品名ULORIC)上市,2013年中國國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批准非布司他在中國上市。此藥為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑,常規治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶,通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。
適應證:適用於痛風患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用於無臨床症狀的高尿酸血癥。
用法及用量:①非布司他片的口服推薦劑量為40mg或80mg,每日1次。推薦非布司他片的起始劑量為40mg,每日1次。如果2周後,血尿酸水平仍不低於6mg/dl(約360μmol/L),建議劑量增至80mg,每13
1次。②給藥時,無需考慮食物和抗酸劑的影響。③輕、中度腎功能不全(Clcr30~89ml/min)的患者無需調整劑量。
不良反應:常見藥物不良反應(>1/100,<1/10)主要有肝功能異常、噁心、關節痛、皮疹。
禁忌證:本品禁用於正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。
注意事項:在服用非布司他的初期,經常出現痛風發作頻率增加。這是因為血尿酸濃度降低,導致組織中沉積的尿酸鹽動員。為預防治療初期的痛風發作,建議同時服用非甾體類抗炎藥或秋水仙鹼。在非布司他治療期間,如果痛風發作,無需中止非布司他治療。應根據患者的具體情況,對痛風進行相應治療。
2.
增加尿酸排洩的藥物:抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收,增加尿酸鹽的排洩,從而降低血中尿酸鹽的濃度。可緩解或防止尿酸鹽結晶的生成,減少關節的損傷,亦可促進已形成的尿酸鹽結晶的溶解。由於90%以上的HUA為腎臟尿酸排洩減少所致,促尿酸排洩藥適用人群更為廣泛。代表藥物為苯溴馬隆和丙磺舒。
在使用這類藥物時要注意多飲水和使用鹼化尿液的藥物。此外,在使用此類藥物之前要測定尿尿酸的排出量,如果患者的24h尿尿酸的排出量已經增加(>3.54mmol)或有泌尿繫結石則禁用此類藥物,在潰瘍病或腎功能不全者慎用。
(1)苯溴馬隆
適應證:原發性和繼發性高尿酸血癥,痛風性關節炎間歇期及痛風結節腫等。長期使用對腎臟沒有顯著影響,可用於Ccr>20ml/min的腎功能不全患者。對於Ccr>60ml/min的成人無需減量,每日50~100mg。
通常情況下服用苯溴馬隆6~8d血尿酸明顯下降,降血尿酸強度及達標率強於別嘌呤醇m],堅持服用可維持體內血尿酸水平達到目標值。長期治療1年以上(平均13.5個月)可以有效溶解痛風石[67I。該藥與降壓、降糖和調脂藥物聯合使用沒有藥物相互影響。
用法及用量:成人開始劑量為每次口服50mg,每日1次,早餐後服用。用藥1~3周檢查血尿酸濃度,在後續治療中,成人及14歲以上患者每日50~100g。
不良反應:可能出現胃腸不適、腹瀉、皮疹等,但較為少見。罕見肝功能損害,國外報道發生率為1/17 000。
禁忌證:①對本品中任何成分過敏者。②嚴重腎功能損害者(腎小球濾過率低於20ml/min)及患有嚴重腎結石的患者。③孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。
注意事項:治療期問需大量飲水以增加尿量(治療初期飲水量不得少於1500~2000m1),以促進尿酸排洩。避免排洩尿酸過多而在泌尿系統形成結石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑,使患者尿液的pH控制在6.2~6.9之間。定期測量尿液的酸鹼度。
(2)丙磺舒
用法及用量:成人1次0,25g,1日2次,1周後可增至1次0.5g,1日2次。根據臨床表現及血和尿尿酸水平調整藥物用量,原則上以最小有效量維持。
注意事項:不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時應保持攝入足量水分(每天2500ml左右),防止形成腎結石,必要時同時服用鹼化尿液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。
禁忌證:①對本品及磺胺類藥過敏者。②肝腎功能不全者。③伴有腫瘤的高尿酸血癥者,或使用細胞毒的抗癌藥、放射治療患者因可引起急性腎病,均不宜使用本品。有尿酸結石的患者屬於相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風性關節炎急性發作症狀尚未控制時不用本品。如在本品治療期間有急性發作,可繼續應用原來的用量,同時給予秋水仙鹼或其他非甾體抗炎藥治療。
(3)尿酸酶(uricase)
尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素,從而降低血尿酸水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有:
①重組黃麴黴菌尿酸氧化酶(Rasburicase),又名拉布立酶,粉針劑,目前適用於化療引起的高尿酸血癥患者。②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶(PEG,uricase),靜脈注射使用。二者均有快速、強力降低SUA的療效。主要用於重度HUA、難治性痛風,特別是腫瘤溶解綜合徵患者。③培戈洛酶(Pegloticase),一種聚乙二醇化尿酸特異性酶,已在美國和歐洲上市,用於降尿酸及減少尿酸鹽結晶的沉積,在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市。
3.
聯合治療:如果單藥治療不能使血尿酸控制達標,則可以考慮聯合治療。即XOI與促尿酸排洩的藥物聯合,同時其他排尿酸藥物也可以作為合理補充(在適應證下應用),如氯沙坦、非諾貝特等。氯沙坦、非諾貝特可以輔助降低痛風患者的尿酸水平。
高血壓患者伴血尿酸增高,選用氯沙坦抗高血壓的同時,亦能降低血尿酸:另外,氯沙坦治療合併血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降。非諾貝特可作為治療高甘油三酯血癥伴高尿酸血癥的首選。如果仍不能達標,還可以聯合培戈洛酶。
4. 降尿酸藥應持續使用:研究證實持續降尿酸治療比間斷服用者更能有效控制痛風發作。共識建議在血尿酸達標後應持續使用,定期監測。
5.
中藥治療:中藥治療痛風及HUA日益受到關注。據報告某些中藥具有抗炎、鎮痛、活血、消腫和降低血尿酸的作用,希望有設計嚴謹的循證醫學證據予以證實。
參加編寫專家組名單(按姓氏拼音排序)陳璐璐、高政南、郭曉蕙、洪天配、姬秋和、李長貴、李春霖、