高尿酸血癥和代謝綜合徵

　　1、典型病例
　　作為內分泌科醫生，我們的臨床工作中經常會遇到這樣的病人：病例1：因突發足第一趾關節紅腫、劇痛、行走障礙就診於骨科或風溼免疫科門診，經各項檢查最後明確診斷：高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）合併痛風性關節炎；病例2：無任何症狀，健康體檢血尿酸水平男性高於420umol/L，女性高於357 umol/L，經複查仍達到此標準，診斷：無症狀高尿酸血癥。病例3： 2型糖尿病患者同時伴有高血壓，高脂血症、肥胖、冠心病、腦梗塞，生化檢查中往往會發現血尿酸水平也增高，補充診斷：高尿酸血癥。
　　以上3個病例都涉及到了2個關鍵詞：血尿酸  高尿酸血癥。血清尿酸（UA）檢查通常是血生化腎功能項目之一，是反映腎功能受損程度的一項指標。UA是人體嘌呤代謝的產物。人體嘌呤來源有2種，內源性為自身合成或核酸降解（約600mg/d），約佔體內總尿酸量的80％；外源性為攝入嘌呤飲食（約100mg/d），約佔總量的20％。正常狀態下體內尿酸池為1200mg，每天產生UA約750mg，排出約800-1000mg，30％從腸道和膽道排洩，70％經腎臟排洩。正常情況下，人體每天UA的產生和排洩基本上保持動態平衡，凡是影響血UA生成和（或）排洩的因素均可以導致血UA水平增加，成為HUA，如急、慢性腎炎、腎病、腎結石、痛風以及白血病、多發性骨髓瘤、真性紅細胞增多症等。
　　2、高尿酸血癥的流行病學情況
　　近年來，隨著經濟的發展和膳食結構的改善，我國人群HUA的患病率直線上升，上世紀90年代中期以後調查顯示男性患病率8.2％―19.8％，女性5.1％―7.6％[1]。10年間HUA患病率平均增長了10倍，沿海地區的患病率甚至達到了30％。根據各地的報道，保守估計我國HUA患者可達1.2億，高發人群為中老年男性和絕經後女性，但發病逐步呈年輕化趨勢，20歲以下的人群約佔2.4％―5.7％。
　　3、高尿酸血癥的危險因素
　　HUA與年齡、性別、地區分佈、種族、遺傳和社會地位都有一定關係。進食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內臟、濃的肉湯等，飲酒（啤酒、白酒）以及劇烈體育鍛煉均升高血UA水平。某些藥物長時間應用可導致血UA增高，如噻嗪類利尿劑、複方降壓片、硝苯地平、普奈洛爾等都阻止UA排洩。
　　4、高尿酸血癥診斷標準
　　正常嘌呤飲食狀態下，非同日兩次空腹血UA水平男性>420umol/L（7mg/dl），女性>357 umol/L（6mg/dl）。
　　既往認為HUA是痛風的生化特徵，其主要危害是引起關節腫脹、疼痛、腎結石和間質性腎炎等。公元前4世紀就有“帝王病”記載，1634年Antonj Van Leeuwenhock 用顯微鏡找到痛風石尿酸鹽結晶，在埃及木乃伊中也發現了尿酸結石。病例1就是很典型的HUA引起的痛風性關節炎。據報告國外痛風發病率男性約0.6％，女性約為0.1％，因其外在表現為足部關節的紅腫、疼痛劇烈、行走障礙明顯，故首診科室多為骨科、風溼免疫科或外科。專科診治基本上很規範，但基層社區醫院由於各種醫療條件的侷限性，難免會步入“頭痛醫頭，腳痛醫腳”的誤區，誤診誤治引起醫療糾紛。因此識別和正確處理痛風性關節炎，應首先從認識HUA開始，尤其年輕的、體型肥胖的男性，既往無關節痛病史，飲酒後突發足關節紅腫熱痛，血UA應成為常規檢查。無痛風發作的HUA，稱為無症狀HUA，即病例2。過去認為，單純的HUA多無明顯的特異性症狀，長期以來被誤認為是單純的代謝性疾病而未得到足夠的重視。然而越來越多的證據顯示，HUA與傳統經典定義的代謝綜合徵（Metabolic syndrome，MS）組分如糖脂代謝紊亂、高血壓、肥胖、胰島素抵抗等危險因素共同作用，與心腦血管疾病的發生、發展、病死率關係密切。近20年來入組超過10萬例患者的10餘項研究進一步證實了HUA為心血管疾病的獨立危險因素，心腦血管疾病合併HUA的患者更易誘發心梗和中風，這就是我們臨床上經常遇到的病例3。
　　5、高尿酸血癥與代謝綜合徵
　　其實能提升HUA與糖尿病、高血壓、高脂血症、肥胖等臭名昭著的四大危害同等地位的原因，只緣於MS。MS的病理生理基礎是高胰島素血癥和胰島素抵抗。胰島素抵抗使糖酵解過程以及遊離脂肪酸代謝過程中血UA生成增加，同時通過增加腎臟對尿酸的重吸收，直接導致HUA。MS患者中70％同時合併HUA。儘管目前對MS的定義存在質疑，甚至今年4月世界衛生組織（WHO）專家顧問組在Diabetologia上發表一篇報告中指出，MS作為診療工具上存有諸多侷限性。美國糖尿病學會（ADA）和歐洲糖尿病學會（EASD）甚至認為對MS應不診斷、不處理。不過已積累的大量證據表明MS是客觀存在的，防治代謝綜合徵共同危險因素，既節約衛生資源，又可獲得最大收益，對降低糖尿病風險和高危人群心血管事件有重要的意義。兩大學會也認為要針對各個危險因素進行防治。因此HUA作為擴展的MS組分中的一員與高血壓、糖代謝異常、高脂血症、肥胖等危險因素的密切關係值得我們進一步關注。
　　（1）HUA與高血壓
　　原發性高血壓患者90％合併HUA的，而繼發性高血壓患者只有30％合併HUA，提示HUA與原發性高血壓有因果關係。著名的美國Framingham心臟研究資料顯示，3329例成年受試者基線時均無高血壓、心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭和痛風，隨訪4年後有36.1％的受試者為高血壓前期，13.8％為高血壓。高血壓發病率隨UA水平的升高而增加，多變量分析顯示，UA每升高1個標準差，高血壓和高血壓危險分別增加17％和11％。對隨訪期未使用降壓藥物的患者進一步分析顯示，UA水平與4年後的收縮壓和舒張壓相關，提示UA升高是成人高血壓的獨立預測因素。氯沙坦高血壓患者生存研究（LIFE）比較了氯沙坦和阿替洛爾治療組終點事件（中風、心肌梗死和死亡）的發生率，在高血壓和左室肥厚的患者中，降低血尿酸水平可減少心血管事件發生的危險，氯沙坦治療組可降低29％的危險是歸於兩組不同的血尿酸水平。
　　（2）HUA與肥胖和血脂異常
　　肥胖、高甘油三酯血癥、高血壓和飲酒是導致中年人HUA的主要危險因素。血UA水平及HUA的發病率隨體重指數的增加而上升。Framingham等研究發現，男性體重增加30％，UA含量增加0.1mg/dl，女性體重增加50％，UA含量增加0.8mg/dl。在比較UA含量低於7.0mg/dl的正常人群和高於7.0mg/dl的HUA人群肥胖的患病率時發現，正常人群中超重者佔31.3％，提示HUA人群出現肥胖的頻率明顯升高。體重指數低於25.0kg/m2的人群為37.1％，後者為前者的2倍。另外有報道在腹型肥胖中HUA的發生率明顯高於以皮下脂肪增多為主的肥胖，腹型肥胖與UA的生成增多密切相關。表明HUA與肥胖密切相關，控制體重尤其中心性肥胖可能起到預防HUA的作用。痛風患者75％-80％伴有高甘油三酯血癥，而高甘油三酯血癥患者中82％伴有HUA，甚至在健康人群中也發現UA與血高甘油三酯水平呈正相關，因此有人提出HUA是血脂異常的一種表現。關於尿酸和甘油三酯關係的前瞻性隊列研究目前只有一項，該研究隨訪8年，發現基礎甘油三酯是未來HUA獨立預測因素。
　　（3）HUA與糖代謝異常
　　長期HUA可破壞胰腺β細胞功能而誘發糖尿病。兩項研究提示長期HUA與糖耐量異常和糖尿病發病具有因果關係。來自韓國和日本的兩項前瞻性臨床研究，共入選2951例中年HUA患者，隨訪6-7年，發現基線血尿酸水平>398umo/l者，遠期糖耐量異常和2型糖尿病的發病危險比<280umo/l者增加78％。2型糖尿病易合併HUA的原因與高胰島素血癥有關，而胰島素能促進腎臟對UA的重吸收，使腎臟排洩UA減少，血UA升高這一發現提供了一條降低UA的可能途徑。
　　無論從HUA的病因及病理機制、基礎研究上，還是臨床實踐與循證醫學研究中，我們都可以肯定地得出這樣的一個結論：HUA與MS關係緊密，與心腦血管病變的各種危險因素一脈相承，並與心腦血管疾病的結局存在著明確的因果關係，HUA既是一個準確的預測因子，也能夠在干預後降低心腦血管事件。因此，2009年中國醫師協會心血管內科醫師分會以胡大一教授為首的國內數十位知名專家組成的專家團，完成了我國首部《無症狀高尿酸血癥合併心血管疾病診治建議專家共識》，為我國廣大的臨床醫師提供了積極有力的指導。工作中，要充分利用血UA這項最簡單、經濟的生化指標，作為MS和心腦血管疾病防治的篩查項目，及早診斷、及早干預、規範治療，降低醫療衛生成本。