肝內膽管結石的病因，至今沒有闡明。因為它涉及多學科的問題，如醫學地理學、生物化學、微生物學、病理生理學等。近20年來，隨著醫學科學的進步和基礎研究的深入，對肝內膽管結石的成因，提出了很多理論。
肝膽管結石的發病原因與膽道的細菌感染、寄生蟲感染及膽汁滯留有關。感染導致結石形成的首要因素，感染的原因常見的是膽道寄生蟲感染和複發性膽管炎，差不多所有的肝膽管結石病病人的膽汁培養均可檢出細菌;感染細菌主要是來源於腸道，常見的細菌是大腸桿菌及厭氧菌。
大腸菌屬和一些厭氧菌感染時產生的B-葡萄糖醛酸苷酶和在膽道感染時產生內生性葡萄糖醛酸苷酶，能使結合型膽紅素水解生成遊離膽紅素而沉著。膽汁滯留是肝膽管結石形成必要條件，只有在膽汁滯留的條件下，膽汁中的成分才能沉積並形成結石。
引起膽汁滯留有膽道炎性狹窄和膽道畸形;在梗阻的遠端膽管內壓力升高，膽管擴張，膽流緩慢，有利於結石的形成。此外，膽汁中的粘蛋白、酸性粘多糖、免疫球蛋白等大分子物質，炎性滲出物，脫落的上皮細胞、細菌、寄生蟲、膽汁中的金屬離子等，均參與結石的形成。
