MDS發病原因尚未明瞭，但從細胞培養、細胞遺傳學、分子生物學及臨床研究均證實，MDS是一種源於造血幹/祖細胞水平的克隆性疾病。其發病原因與白血病類似。目前已經證明，至少2種淋巴細胞惡性增生性疾病——成人T細胞白血病及皮膚T細胞型淋巴瘤是由反轉錄病毒感染所致。亦有實驗證明，MDS發病可能與反轉錄病毒作用或(和)細胞原癌基因突變、抑癌基因缺失或表達異常等因素有關。涉及MDS患者發病的常見原癌基因為 N-ras基因。Ras基因家族分為H、N、K三種，MDS患者中最常見的為N-ras基因突變，發生在12、13、61外顯子處，突變後N-ras基因編碼蛋白表達異常，干擾了細胞正常增生和分化信號，導致細胞增生和分化異常。亦有報告MDS患者p53、Rb抑癌基因表達異常，但上述基因改變多在MDS 較晚期RAEB、RAEB-T型患者中發生，在MDS早期RA、RAS中較少，提示用基因突變尚難解釋全部MDS患者發病原因。
繼發性MDS患者常有明顯發病誘因，苯類芳香烴化合物、化療藥物尤其是烷化劑、放射線均可誘導細胞基因突變而導致MDS或其他腫瘤發生。此外，MDS多發生於中老年，是否年齡可降低細胞內修復基因突變功能亦可能是致病因素之一。
