骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病

　　從正虛瘀結論治骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病初探
　　骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病(MD/MPD，myelodysplastic/ myeloproliferative disease) 是2001年WHO造血組織和淋巴組織腫瘤分類中新設立的一大類髓系腫瘤，作為克隆性造血幹細胞疾病，其臨床、血液學具有骨髓增生異常(MD)和慢性骨髓增殖性疾病(cMPD)雙重特點,即骨髓中髓系細胞1系或2系具有MDS的病態造血現象和凋亡過度,這種發育異常且為無效造血，導致外周血中該系細胞減少且形態異常，又有cMPD的髓系(粒、單、紅、巨核系)一系或多系細胞的過度增殖且為有效造血,引起外周血該系血細胞增多伴有或不伴有發育異常。常見症狀有疲乏無力、貧血、食慾不振、消瘦、腹部不適、左上腹脹滿、盜汗、低熱等，同時有肝脾腫大明顯。其中慢性粒-單核細胞白血病及不典型慢性髓系白血病主要發生於老年人，中位發病年齡65-75歲，中位生存期多為20-40個月，後者預後更差，治療上目前尚無滿意的治療方法。
　　1、理論淵源
　　祖國醫學對MD/MPD沒有對應的病名描述，但通過回溯文獻，其相關主訴均分別與祖國醫學中的一些疾病描述相似。如貧血繼發的神疲乏力，頭暈心慌，食慾不振等，與祖國醫學中的“虛損”、“虛勞”等描述相同。如早在《素問通評虛實論》所謂:“精氣奪則虛。”其臨床表現如《素問玉機真藏論》記載：“脈細、皮寒、氣少、洩利前後、飲食不入，此謂五虛。” 而《難經》的創立“五損”之說，載曰:“一損損於皮毛，皮聚而毛落；二損損於血脈，血脈虛少，不能榮於五髒六腑；三損損於肌肉，肌肉消瘦，飲食不為肌膚；四損損於筋，筋緩不能自收持；五損損於骨，骨痿不能起於床……”，至明代方隅《醫林繩墨》提及：“虛者，氣血之空虛也；損者，臟腑之壞損也”；“陽虛多痼冷，陰虛多積熱”。而對其治療更是在《素問》“三部九候論”、“至真要大論”中提出：“虛則補之”、“勞則溫之”、“損則溫之”等治療原則。《難經》創立“五難”之說，“十四難”提出“損其肺者，益其氣；損其心者，調其營衛；損其脾者，調其飲食，適寒溫；損其肝者，緩其中；損其腎者，益其精”。
　　其疾病過程中同時又可見細胞增殖引起的低熱盜汗，肝脾腫大等症狀，症同祖國醫學的“血瘀”、“Y瘕”等，即為“營氣過盛”的血實證，可以表現為“血瘀”、“內蒸”、“Y積”等病理現象。血瘀之說始於《黃帝內經》，《靈樞》中的“惡血”即為瘀血最早的記載，《靈樞百病始生》篇謂:“凝血蘊裡而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣。”《靈樞邪氣臟腑病形》記載:“肝脈急甚者為惡言，微急為肥氣，在脅下若覆杯。”後者對“肥氣”的描寫形象地指明瞭巨脾症的特徵，《素問五臟生成》提到:“有積氣在心下，支月去，名曰肝痺。”也與臨床肝脾腫大引起的左上腹不適，飽脹和牽引感症狀相似，《諸病源候論》謂：“瘀久不消，則變成積聚Y瘕也。”；“積者，髒病也，陰氣所生也。”；“積聚牽強，按之不能轉動為Y。”《證治準繩》謂：“瘀血成塊，堅而不移，名曰血Y。” 其治療在《素問陰陽應象大論》載：“血實宜決之”、“結者散之”、“留者攻之”。其意以疏導瘀阻，和其絡脈，可使血氣流暢。《金匱要略血痺虛勞病脈證並治》載：“血痺陰陽俱微”,提示陽氣不足而陰血澀滯為痺，治療上“針引陽氣”，不獨治血分，氣行則血行，去其邪實以散血瘀。
　　如上所述，均為現代醫家對MD/MPD疾病的認識提供了豐富的文獻基礎和診療思路，一些實用方劑也在臨床應用中取得一定療效。
　　2、臨床應用
　　疾病本身就是邪正相爭的結果，邪是病邪，正是精氣，所以中醫有“邪氣盛則實，精氣奪則虛”。《素問五常政大論》載：“經絡以通，血氣已從，復其不足，與眾齊同”，即指出治血實應疏通血脈，除去血實；而血氣虛衰，又應復其血氣，從而平調陰陽。MD/MPD因其疾病本質，以及臨床表現的雙重性，病機為邪毒與營血相摶，結成Y瘕，故其治療既要從虛勞脾腎精氣論其不足，又有血實瘀結過盛之候，總以補虛化瘀為主旨，取法《金匱要略血痺虛勞病脈證並治》：“五勞虛極羸瘦……內有幹血，肌膚甲錯，兩目黯黑。緩中補虛，大黃V蟲丸主之。”立意在於化瘀通閉而又能滋血生血。臨床症狀多見：腹中結塊，面色灰黯，形體羸瘦，午後低熱盜汗，倦怠乏力，頭暈耳鳴，動則心悸，胃納不佳，夜寐一般，二便尚調。舌淡暗或紫，苔薄膩，脈細澀或弦細。四診和參，病屬祖國醫學之瘀證，證屬正虛瘀結。病由勞倦過度，肝脾失調，積之日久，瘀積更甚，可見Y塊質硬，漸見增大；Y積不消以致中氣大傷，脾胃受損，氣血陰精耗傷，面色灰黯，形體羸瘦；脾虛不得運化水谷精微，以致氣血生化乏源，心脈失養，肝木失養，清竅失養，四肢肌肉無以濡養，則有神疲乏力，心悸氣短，頭暈耳鳴；肝血虧虛，傷及腎陰，且邪毒潛伏於內，蒸騰血液，損其骨髓，發為內蒸；舌脈從之，均為氣血虧虛，血瘀內結之象，病性虛實夾雜。治則化瘀散結，補虛消Y。方藥：可選膈下逐瘀湯合三才封髓丹加減。藥用當歸、川芎、桃仁、赤芍、五靈脂、丹皮、玄胡活血化瘀，配合香附、烏藥、枳殼調達肝脾、行氣止痛；人參可改用太子參、甘草補脾緩中，與化瘀藥物合用，益氣以通絡脈；扶正不離補養真陰，故有熟地、天冬；內有邪毒伏熱，傷其精髓，用黃柏堅陰制火，佐砂仁行氣寬中，取方意為得陰以秘陽，使水火既濟，精歸於腎，以精生血。在疾病進展時，可見熱象起伏，身熱不退，貧血加重，肝脾進行性腫大。若氣虛為甚，佐大劑黃芪合當歸，偏重補氣，以氣生血；血虛常責腎陰虧虛不能化血，用熟地、枸杞、山萸肉補養腎陰，賴陰精秘固則能生血，淮山藥補脾生精，取其精血同源；陰損及陽，加用鹿角膠、龜板膠、菟絲子等陰陽互濟，以生精血；若邪熱內伏，可用蛇舌草、半枝蓮、山豆根、大青葉等清解伏熱；若真陰難復、伏熱較甚，可加用生地、玄參、鱉甲、地骨皮滋陰降火；若腹中Y塊增大，可合用鱉甲煎丸加黃藥子、貓爪草、山慈菇、蛇六穀化瘀軟堅，消補兼施；脾失健運，胃納不佳，則可取陳皮、沉香曲、雞內金等扶脾閤中；夾有溼熱陰虧，加用半夏、竹茹、石斛養陰利溼；若白細胞或血小板總數明顯升高，外周血見幼稚細胞，則可加用西黃丸，牛黃解毒片等中成藥。
　　3、臨床病例
　　患者，女，51歲，自2004年起出現乏力不適，當時未重視，2005年因乏力明顯加重，伴低熱盜汗，4月1日至瑞金醫院查WBC 9.6×10^9/L，Hb 75g/L，PLT1238×10^9/L，骨髓塗片：三系均見病態造血；病理：造血組織/脂肪組織：90/10；ALIP（+）；網纖++；染色體檢查未見異常,BCR-ABL基因(-),考慮 MD/MPD。4月13日予羥基脲1.0qd,Ara-c 100mg ×1日，干擾素 300萬U/支 qd治療，2005.5.4血常規WBC2.5×10^9/L，Hb 129g/L，PLT 129×10^9/L ，此後病情反覆，白細胞波動於1.0～10×10^9/L，血紅蛋白50～90g/L，血小板110～1200×10^9/L，間斷應用羥基脲和干擾素， Hb小於60g/L則予輸血支持，（06.8.30）血常規：WBC11.8×10^9/L，Hb83g/L， PLT1110×10^9/L，（06.9.8）複查骨穿：仍考慮MD/MPD。於06.9.12日起予以亞砷酸（10mg*14天）化療，（06.9.23）血象WBC6.3×10^9/L，Hb70g/L，PLT935×10^9/L。後患者於門診用干擾素300萬U/支qod， 07年3月12日查血常規：WBC8.2×10^9/L，Hb56g/L，PLT744×10^9/L，予輸血支持，症見：腹中結塊（脾肋下四指），面色晦暗，形體羸瘦，午後低熱盜汗，身疲乏力，頭暈耳鳴，心悸氣短，唇甲無華，食少納呆，二便尚調。舌淡紫，苔薄膩，脈細澀。四診和參，病屬祖國醫學之瘀證，證屬正虛瘀結。患者病由勞倦過度，邪毒營血相摶，結積於內，可見Y塊質硬增大；瘀毒內盛，耗傷氣血，血氣失榮，見面色晦暗，唇甲無華，身疲乏力，形體羸瘦；心神失養，則心悸氣短，頭暈耳鳴；脾失健運，則食少納呆；邪毒內伏，陰血虧虛，見低熱反覆；舌脈從之，均為氣血兩虛，血瘀內結之象。治則補益氣血，化瘀散結。藥用：黨參、白朮、熟地、淮山藥、當歸、赤芍、三莪術、地鱉蟲、白花蛇舌草、重樓、黃藥子、半枝蓮、大青葉等，方用一月，症狀大為緩解，守方隨症加減，干擾素300萬U/支改為每週兩次，停羥基脲等其它所有藥物，未再輸血，隨訪WBC在5.0×10^9/L左右，Hb在80g/L左右，PLT在400×10^9/L左右，中藥未曾中斷，半年前干擾素已減量每週1/4支（75萬U），仍在門診隨訪。
　　4、體會
　　MD/MPD與急性白血病不同，病程相對較長，有一個正邪交爭，相持的階段，為中醫藥提供了一個能充分發揮自身整體調護，辨證施治特色的鍥入時機；其又與MDS不同，血實症狀更明顯，也因其出血症狀相對較少，中醫藥在活血化瘀，攻補兼施上的優勢也能得到充分的發揮。當然本病辨其正虛，同時包含了氣虛、血虛、陰虛的含義，在疾病的不同階段各有所勝，而其之間又會相互轉化，有時也是疾病進展的一種表現。瘀結主要體現了本病的另一特殊表現，瘀血邪毒積聚體內，進而耗傷氣血陰精，《血證論》提出：“此血在身，不能加於好血，而反阻新血之化機。”即瘀血不去，新血不生之意，故此當為診治用藥的主攻方向。現代藥理研究證實益氣養陰的藥物能提高機體自身免疫功能，活血化瘀藥具有調節免疫功能的作用，能改善免疫功能紊亂狀態，增加紅系祖細胞對紅細胞生成素的敏感性，使紅細胞增殖分化，辨證施治冀以扶正固本，增強機體自身抗腫瘤活力，殺傷腫瘤細胞，並改善貧血，使疾病得到緩解 [4]、[5]。正常情況下氣血共同維持著人體的生命活動,若氣血失調,氣鬱不舒,血行不暢,則可導致氣滯血瘀,瘀結日久,必成瘕積聚。活血化瘀藥物在血液病的使用侷限於疾病本身特點，有無出血風險，考慮由於血瘀證雖然存在於疾病發展的各個不同階段,但不同階段具有不同程度的血瘀證存在,且活血化瘀類藥又分為和血、活血、破血等不同種類[6], 臨床用藥應根據需要,辨證合理用藥。而臨床組方由多味藥構成，許多單味藥又含有多種的化學成份,這些成份如何發揮作用,哪種成份佔首要地位及表現相應作用, 也是臨床醫師工作探索的一個方向。