骨髓增生異常綜合徵的分子生物學研究

　　骨髓增生異常綜合徵（MDS）是一組起源於造血幹細胞的髓系腫瘤，部分MDS患者有“難治性貧血（RA）/難治性血細胞減少伴有多系發育異常（RCMD）→難治性貧血伴有原始細胞過多-1（RAEB-I） →難治性貧血伴有原始細胞過多（RAEB-H）→繼發性急性髓系白血病（sAML）”這樣一個自然病程演進過程，為研究髓系腫瘤惡性克隆演變的一個極好的疾病模型。近年，幾個大系列的MDS患者全基因組或靶向基因測序研究的完成，初步揭示了MDS發病的分子基礎。
　　1、MDS患者的受累基因
　　MDS的受累基因約60個，共分為以下幾大類：
　　（1）RNA 剪切，如SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2等；
　　（2） DNA甲基化，如 TET2、DNMT3A、IDH1 /IDH2 等；
　　（3）染色質重塑，如ASXL1、EZH2等；
　　（4）轉錄因子，如RUNX1、BCOR等；
　　（5）DNA 修復，如p53 等；
　　（6）黏合素，如STAG2等；
　　（7）RAS信號途徑，如CBL、NRAS、KRAS、NF1等。最常受累基因有SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A和RUNX1，這些基因突變頻率均在10％以上。
　　基因突變呈現以下幾個特點：
　　（1）只要符合MDS診斷標準，即使骨髓原始細胞為0，也存在有基因突變；
　　（2）大部分患者存在2個或2個以上基因突變，基因突變數隨RA→RCMD→RAEB-I→RAEB-II不斷增多；
　　（3）MDS的基因突變譜系不同於原發性AML，進一步從分子水平證實MDS與AML是2個不同疾病實體，儘管此前MDS被稱為“白血病前期”；
　　（4）RNA剪切體亞基編碼基因和DNA甲基化調控基因可能為MDS惡性克隆起始突變基因，其他基因突變主要是參與亞克隆演變。
　　2、基因突變與MDS診斷分型
　　關於基因突變與一些臨床參數的關係已有初步探討，如TET2、RUNX1、CBL和NRAS突變與骨髓原始細胞增高相關，TET2、CBL和NRAS突變外周血單核細胞增多相關，NRAS、p53、RUNH突變與外周血血小板計數減少相關，p53突變與複雜染色體核型相關，基因突變與粒系、紅系和巨核細胞系發育異常的形態學改變之間的關係將是下一步研究的重點。儘管約90％的MDS患者存在有細胞遺傳學和（或）基因異常，也就是說可以找到克隆性證據，但現有MDS基因異常，僅發現SF3B1基因突變與骨髓環狀鐵粒幼紅細胞增多有較特異的相關性，可以用於分型診斷，約70％的RAS和RCMD-RS存在有SF3B1基因突變。
　　3、基因突變與預後
　　現有結果證實，與染色體異常相似，隨著患者基因突變數量的增多，患者的總體生存情況變差。單個基因突變的預後分析表明，SF3B1基因突變預後好，而SRSF2、U2AF1、DNMT3A、ASXL1、EZH2、RUNX1、CBL、NRAS、KRAS等基因突變提示預後差。已有研究將基因突變與MDS的其他預後參數結合，提出了新的預後積分系統，但這些系統有待進一步驗證。
　　4、基因突變與療效預測
　　MDS的治療策略制定主要基於疾病本身的國際預後積分系統預後分組，以及患者自身的一些因素，如年齡、一般狀況評分和合並疾病危險度分組等，結合患者的主觀意願加以制定。關於促紅細胞生成素、免疫抑制已有基本得到公認的療效預測積分模型，但已作為一線治療選擇的表觀遺傳學治療藥物阿扎胞苷和地西他濱卻一直尚無可靠的療效預測生物學標誌，最近已有初步研究證實TET2/DNMT3A基因突變是這類藥物有效的指標，但由於病例數較少，尚需大系列嚴格設計的臨床試驗來加以肯定。
　　5、結語
　　儘管MDS發病分子基礎研究近年已取得了長足的進展，但在以下幾個方面亟待解決和加強：其一，MDS受累基因較多，臨床作為常規檢測尚存在衛生經濟學瓶頸，此外，有些基因突變發生率極低，且其臨床意義也不明確，因此，現階段至少可以將SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A和RUNX1 等基因列入MDS常規診斷；其二，現今對已發現的基因異常在MDS發生、發展和演變中的具體作用機制知之甚少，特別是基因之間如何通過協同來起作用更是瞭解甚微，下一步研究重點將是通過對不同亞型、不同細胞遺傳學異常亞組患者克隆演變規律的探尋，通過體外轉基因小鼠模型的建立，有望從分子水平來真正剖析MDS的發病分子機制；其三，已有資料證實，MDS患者體內存在多個不同基因突變組合的亞克隆，因此，患者治療完全緩解後復發是原來發病克隆的復發？還是另一克隆獲得生長增殖優勢重新發病？此外，不同惡變的亞克隆是否對不同藥物敏感性不同？只有對諸如這類問題的回答，才有可能提出一個基於分子異常的個體化治療方案。