慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）靶向治療藥物研發的成功顯而易見。2014年上半年有3個新的直接抗病毒藥物（DAAs）在歐洲上市，為此，歐洲肝病學會（EASL）發佈了新的丙型肝炎指南。在引入DAAs之前，聚乙二醇干擾素Peg-IFN聯合利巴韋林（RBV）作為間接抗病毒藥物是長期以來治療CHC的標準方案。
而DAAs在設計上直接靶向丙型肝炎病毒（HCV）蛋白，部分為非結構蛋白，目前己經或預期批准的藥物包括：
1、索非布韋（Sofosbuvir， SOF）：HCV RNA依賴的RNA聚合酶核苷酸類似物抑制劑，是首個獲批的泛基因抗病毒藥物，被譽為丙肝治療的“超級重磅炸彈”。
2、Simeprevir（SMV）：第2代非結構蛋白（NS）3/4A抑制劑用於治療HCV基因分型（GT）I和4型HCV感染。NS3 Q80K多態型在GT1a型感染中常見，其在體外對SMV耐藥，因而應答下降。推薦GT1型HCV感染患者篩查Q80K，如果存在即考慮其他藥物。
3、Daclatasvir（DCV）：NS5A抑的劑，對GTI、GT2和GT3型HCV感染有效，更有可能用於無干擾素（IFN）方案。
一、CHC治療方案的選擇
2014年EASL指南基於目前DAAs藥物臨床實驗研宄數據，為所有初治及經治CHC患者提供了眾多治療方案選擇，主要分為以IFN/RBV為基礎的方案和無IFN方案兩類。其方案選擇基於HCV基因分型/亞型、肝纖維化程度、既往治療應答情況以及是否存在DAAs相關氨基酸多態性。另外，IFN及RBV耐受與否也是方案選擇考慮的因素。
GT1、4型：
一般來說，GTI、4型為難治型CHC，我國常見GTI型多為1b亞型，GT4型常見於埃及和其他阿拉伯國家，其療效同GT1型CHC，故治療方案、注意事項及監測均大致相同。可供選擇的治療方案有6種（表1）：前3種以IFN/RBV為基礎，分別在IFN/RBV基礎上加用SOF、SMV及DCV的三聯治療方案；另3種是無IFN方案，即為兩種DAAs藥物聯合或不聯合RBV治療。在不考慮經濟問題的前提下，最有效的二聯治療方案是Peg-IFNα+RBV+SOF，無IFN方案中最有吸引力的可能是SOF加SMV或DCV（聯合或不聯合RBV）。
方案1:
Peg-IFNα+RBV（患者體重<75kg者劑量為1000mg/d，體重≥75kg者劑量為1200mg/d，RBV劑量在所有方案中一致不再贅述）聯合SOF（400mg/d）治療12周。該方案用於初治患者的持續應答（SVR）率為89％，其中la亞型的SVR率為92％，Ib亞型為82％，4型為96％，無肝硬化患者的SVR顯著高於肝硬化患者（92％vs.80％）。該方案為首選的基於IFN+RBV的治療方案，但用於治療初治無應答或是復發的GTlb型CHC患者目前尚無循證醫學依據。
方案2：
Peg-IFNα+RBV+SMV（150mg/d）治療。研宄表明，SMV三聯治療在GTI型初治及經治復發患者中療效顯著高於單用標準方案。但應用該治療方案有幾個值得注意的地方：
1、GTla亞型的CHC患者治療基線時通過直接測序方法檢測到NS3蛋白酶序列Q80K替代物陽性者，不採用該聯合方案，因為研究顯示GTlb型CHC患者SVR為85％，GTIa亞型Q80K替代物陰性者SVR為84％，而陽性者僅為58％，而GT4型初治患者SVR為89％。
2、患者基線纖維化程度明顯影響SVR：肝活檢評分系統（METAVIR）纖維化（F）0-2級患者的SVR為84％，F3級為73％，F4級僅為60％。
3、所有患者前12周均為三聯治療，GTI型初治及復發患者（包括肝纖維化）繼續Peg-IFNα+RBV治療至24周，GTI型既往部分應答或是無應答患者（包括肝纖維化）以及GT4型患者需要Peg-IFNα+RBV治療至48周。研宄顯示，Ⅰb亞型復發患者再治療SVR為70％，la亞型Q80K替代物陰性者SVR為78％，而陽性者僅為47％；既往部分應答患者再治療SVR為69.7％，無應答患者為43.6％；而對於GT4型患者，復發患者SVR為86％，既往部分應答SVR率為100％，無應答患者為75％。④治療期間監測HCV RNA水平調整治療方案，若4周、12周或是24周HCV RNA≥25 IU/ml需要立即停止治療。
方案3：
Peg-IFNα+RBV+DCV（60mg/d）治療24周。該治療方案僅用於GT4型和1b亞型患者，la亞型者目前尚無循證醫學證據。該方案治療初治GT4型SVR為100％，1b亞型SVR為87％，而la患者僅為58％。所有患者前12周均為三聯治療，4周HCV RNA≥25IU/ml以及10周HCV RNA仍可檢出者繼續三聯藥物至24周，而4周HCV RNA<25IU/ml以及10周HCV RNA低於檢測限者則繼續應用Peg-IFNα+RBV至24周。
SOF聯合SMV或DCV是無IFN的首選方案，是否聯合RBV取決於患者既往治療應答情況（復發、部分應答或是無應答）。
方案4：
SOF（400mg/d）聯合SMV（150mg/d）治療12周。既往無應答患者（伴或不伴有肝纖維化）建議加用RBV。研宄顯示該方案用於治療既往無應答F0-F1患者SVR分別為96％和93％（加或不加RBV），而既往無應答F3-F4患者SVR分別為100％和93％（加或不加RBV），初治的F3-F4患者SVR為100％，加用RBV差異也無統計學意義。GTla亞型患者如若採用該方案，需檢測是否存在Q80K陽性。
方案5：
SOF（400mg/d）聯合DCV（60mg/d）治療，初治患者12周，復治患者24周。研宄顯示前者SVR為98％，以且基因亞型（la/1b）間無顯著差異。後者（無應答且伴有肝硬化）治療24周的SVR分別為100％和95％（加或不加RBV），故指南仍推薦對既往治療無應答的患者（伴或不伴有肝纖維化）加用RBV。
方案6：
在沒有SMV或DCV的情況下，仍然可以選擇SOF（400mg/d）聯合RBV24周，該方案是無IFN方案中的次要選擇。初治GTI型患者的SVR僅為68％，而經治患者治療12周的SVR僅為10％。
GT2、3、5、6型：相對於GT1型和4型，餘GT型（2、3及5、6型）治療療效較好，即使在無DAAs的情況下采用標準方案療效尚可，仍然可被接受。而GT2型尤其是無肝硬化患者採用無IFN方案也能獲得較高的SVR。具體方案見表2。
GT2型：
GT2型CHC患者最值得推薦的治療方案是無IFN方案：SOF（400mg/d）聯合RBV12周，對於有肝纖維化，尤其是經治失敗患者建議延長療程至16或20周。
研究顯示，初治患者治療12周SVR達到95％，其中無肝纖維化患者升至97％，肝纖維化患者延長療程至16周，SVR從60％上升至93％。但是對於既往曾予以標準方案治療失敗的患者，尤其是伴有肝纖維化者若是繼續SOF聯合RBV治療16周，SVR為73％。故建議Peg-IFNα+RBV+SOF治療12周，SVR可達到96％。
GT3型：
雖然GT2型和GT3型都被認為是治療效果相對較好的類型，但較之於GT2型，GT3型患者相對療效欠佳。故最值得推薦的治療方案是以IFN為基礎的三聯治療（同基因1/4型首要推薦方案）：
Peg-IFNα+RBV+SOF治療12周，其SVR為90％，即使存在肝硬化，其SVR仍高達83％。次要推薦方案與GT2型的無IFN方案一致但療效延長至24周：SOF聯合RBV24周，初治無肝纖維化患者SVR可達到94％，初治肝纖維化者為92％，經治無肝纖維患者的SVR為87％，經治肝纖維化患者的SVR為60％。由此可見GT3型若採用無IFN方案，需要通過延長療程才能獲得與GT2型一致的療效。對於存在RBV相關貧血患者而言，無IFN方案中推薦SOF（400mg/d）聯合DCV（60mg/d）治療初治患者12周，復治患者24周。體內外試驗均顯示DCV對於治療基因3型CHC有效，上述方案治療初治患者SVR可達89％。
GT5、6型：
我國南方地區以及東南亞地區存在GT5、6型CHC患者，最佳治療方案尚不清楚。儘管在NEUTRINO Ⅲ期研究中，1例GT5型和6例GT6型患者予SOF聯合Peg-IFN、RBV治療均獲得SVR，因由於例數較少推薦等級為B1；對於不耐受患者，無IFN方案同GT3型，但目前無相關文獻支持，故建議等級為C2。
二、治療監測及方案調整
在治療過程中需要進行療效監測。接受任一種三聯治療12周或24周的患者均應在基線、4、12周（或24周）及治療結束後12或24周檢測HCVRNA；應用無IFN方案治療的患者應在基線、2（依從性評估）、4、12或24周（治療結束），治療結束後12或24周檢測HCV RNA；並且上述所有評估時間節點都應採用HCV RNA水平檢測下限<15 IU/ml的實時PCR方法。
在引入DAAs聯合治療後，該指南增加了終止（無效）原則。這是基於HCV RNA病毒，其快速複製且聚合酶缺乏校正活性，病毒基因組會產生病毒突變株，在治療前即會產生對DAAs不敏感的原發突變株，而治療過程中病毒學突破或者無應答的患者也會出現病毒突變株，從而影響抗病毒療效。故使用DAAs藥物若HCV RNA不能快速被抑制，則應該採用終止原則，停用DAAs藥物，避免後續藥物再使用出現交叉耐藥。該原則適用於所有三聯治療，若第4、12或24周檢測HCV RNA均≥25IU/ml，應終止治療。
應用Peg-IFNα+RBV治療的患者，每次複診時應進行臨床安全性的評估。治療第2周和第4周以及間隔4周需要評估IFN和RBV相關不良反應（如外周血細胞減少等）。SOF治療的患者應定期監測腎功能，SMV治療的患者或可出現皮疹和膽紅素升高的不良反應。
三、個體化治療
本文的個體化治療主要針對代償期肝硬化、有肝移植適應證的患者（失代償期肝硬化及肝癌）以及特殊人群。
值得注意的是：
1、若無治療禁忌證，均應抗病毒治療，且首選無IFN方案；
2、首先推薦在有經驗的中心密切監測下采用RBV聯合SOF治療：
3、HCV合併人類免疫缺陷病毒（HIV）或乙肝病毒（HBV）感染者，治療適應證與單獨HCV感染者相同，治療方案與無HIV或HBV合併者相同；
4、血液透析及有血紅蛋白疾病的患者最好不採用有RBV的方案。
