晚期實體腫瘤存在不當化療的問題。一方面是因為腫瘤的發生和轉歸是一個多因素、多基因參與的複雜過程，人類對腫瘤的基因組學和蛋白質組學的認識還很不全面，個體化治療在臨床難以實現，導致很多患者徒然經歷無效的化療;另一方面是臨床為了追求近期療效的提高和遠期生存的延長，持續過度化療的現象普遍存在。現就大腸癌姑息化療的臨床現狀作一分析。
就象其他腫瘤一樣，晚期大腸癌因為生存期短，臨床常常是“腫瘤不息，化療不止”。實踐證明，聯合化療雖然能提高晚期大腸癌的近期療效，但是對遠期生存的延長卻很有限。腫瘤化療歷來主張“效不更方”。只有到腫瘤進展，才是停止或更改治療的指徵。其實，一個化療方案的療效，往往在2-3個週期時最為明顯，後續的化療，多數只能起到鞏固已取得的療效，以期達到延長腫瘤進展時間(TTP)、無進展生存期(PFS)和生存期(OS)的作用。
臨床為了追求這些評價生存的時間指標的延長，即使化療獲益的患者，大部分的緩解時間都是在遭受週而復始的化療中度過的。期間常常因為毒副反應而不得不推遲化療或減少藥物劑量，同時還需要對症和支持治療，生活質量極差。那麼，對於化療後無進展的腫瘤，治療期限應該多長才更為合適，醫生對此問題的認識還存在很大的分歧。英國曾經對190名醫生的調查結果表明，30％的醫生在晚期大腸癌化療有效的3個月後會停用化療;50％的醫生在化療有效的6個月後會停用化療;其餘20％的醫生則會選擇不定期的做化療。
目前，腫瘤學界已經逐步認識到，在追求延長生存期的同時還應該考慮患者的生活質量。如果以化療的嚴重毒副作用和患者長期較差的生活質量，來換取生存期的有限延長是不合適的;但為了避免或減輕毒副作用，保證生活質量，而犧牲較長生存期的做法也是不明智的。因此，在追求療效和生存獲益的同時，兼顧患者的生活質量是當今大腸癌內科治療的共識。很多針對其他類型腫瘤的臨床研究已經表明，縮短治療期限會縮短腫瘤的進展時間，但對生存期卻影響不大。
最近，幾個試驗探索了Stop and Go 的化療模式，即聯合化療幾個週期後，停用原方案，以單藥維持幾個週期或間歇幾個週期不治療，然後再重複原方案化療的模式。OPTIMOX1 試驗就證明[3]，晚期大腸癌行FOLFOX7 方案化療6個週期後，停用草酸鉑，僅以LV5FU2方案維持12個週期，結果取得了與FOLFOX4連續化療，直至腫瘤進展相同的近期療效、PFS和生存期。
並且，也達到了此研究的初衷目的，即單藥維持組因為停用草酸鉑12個週期，使3、4度神經毒性反應明顯降低。需要指出的是，這個研究的連續化療組採用的是FOLFOX4方案，而維持治療組則是FOLFOX7 方案化療6個週期，這樣維持治療組中草酸鉑的劑量強度比連續治療組高出37％，可能彌補了維持治療階段因停用草酸鉑而導致的效應損失。
但是，經比較兩個組的一線聯合化療的療效相當，說明FOLFOX7 方案中草酸鉑的劑量強度的提高對生存的影響不大。另外，兩個組的5FU/LV的給藥方案也不相同，可能維持治療組中以簡化的LV5FU2(sLV5FU2)作維持治療對臨床療效的作用較大，以往的研究也發現這種sLV5FU2方案對PFS的延長更為明顯。
由於聯合化療後以5FU/LV單藥維持治療同樣能夠獲益，為了進一步降低化療的毒性，提高生活質量，在以單藥維持治療模式的基礎上，嘗試間歇化療的模式，即聯合化療幾個週期後，停止化療，間歇幾個週期後再重複原來的化療方案。雖然縮短化療期限可能導致TTP的縮短，但是一些研究認為，在腫瘤進展後再次以相同方案的治療同樣能使患者獲益。
Maughan等最早將單藥化療12周獲得穩定或有效的大腸癌患者隨機分為兩個組，一組是間歇組，即終止化療，直至腫瘤進展後再做相同方案的化療;另一個組則是連續組，即連續化療直至腫瘤進展。結果間歇組患者的毒副反應和嚴重不良事件(SAE)比連續組明顯減少，但兩個組的生存期卻無顯著差異。
儘管這個研究是針對單藥方案的研究，沒有過多考慮化療累積毒性的問題，但是，如果將這種Stop and Go的治療理念拓展到CPT-11、草酸鉑為主的聯合方案，研究的意義就更大了。因為費用高、毒性大、獲益少是制約這些聯合方案連續進行的主要因素。
OPTIMOX2試驗結果表明[4]，與聯合化療後的單藥維持治療相比，間歇化療組患者的中位PFS雖然明顯更短(28周vs 32周，P=0.01)，但是，如果按中位疾病控制期(DDC, Duration of disease control)來計算，即聯合方案一線化療無進展的PFS加上二線再次化療的PFS，兩個組之間無顯著差異(36周vs 41周，P=0.17)。
可以推斷，間歇治療因為間歇期無治療，雖然可能導致腫瘤更快進展，PFS更短，但是進展後的再次治療，又可能彌補前面的無治療的間歇對生存期的影響，同時，因為間歇期無治療，患者的生活質量較好，對於腫瘤進展時間的縮短也是一個補償。Harris等推想，間歇治療可能推遲了耐藥克隆的出現，從而有利於對腫瘤的長期控制。
另一個試驗以FOLFIRI方案化療兩個月(4個週期)、間歇兩個月(4個週期)的方式，與FOLFIRI方案連續化療直至腫瘤進展進行比較，結果無論是PFS還是OS兩組均無顯著差異，進一步說明這種間歇化療的模式，不但使患者的生活質量得到改善，而且也降低了費用。
在比較Stop and Go和連續化療兩種治療模式的療效時，以時間相關的研究終點作為評價指標較為合適。DDC又是衡量兩種治療方案對腫瘤控制較為合理的指標，因為PFS只能反映某一個治療方案連續治療的療效，不適合作為更改治療方案後的維持治療或間歇治療後幾個治療階段療效的總體評價;而OS則受後續治療手段的影響大，難以反映某個方案的療效。所以，對於多模式、分階段的治療，DDC是較為合適的療效評價指標。
DDC與PFS的關係有三種情況：第一種是在維持治療期或間歇期後腫瘤進展，如果再次使用聯合方案後腫瘤獲PR 或SD，則DDC等於PFS加上第二次聯合治療的PFS(圖1A);第二種是在維持治療期或間歇期後腫瘤進展，再次使用聯合方案後腫瘤獲PD，則DDC等於PFS(圖1B);第三種是在維持治療期或間歇期後腫瘤無進展(PR 或SD)，再次使用聯合方案後，腫瘤獲PD，則DDC等於PFS(圖1C)。
多數晚期腫瘤經過多週期持續的化療後，最終都將因產生抗藥性而失敗，或因出現不能耐受的毒副反應而提前停藥。將來的維持治療，將會更多關注非細胞毒藥物如信號轉導抑制劑、反義藥物以及免疫調節劑等的作用。因為這些非細胞毒藥物，雖然短期內誘導腫瘤退縮的作用不大，但能抑制腫瘤細胞的生長，對延緩腫瘤的進展時間和患者的生存可能有益，並且毒副作用較小。我們的基礎研究證實，EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑IRESSA能在一個相當的時間段內維持化療藥物在大腸癌細胞內的濃度，能抑制化療(如草酸鉑，CPT-11等)誘導的DNA的損傷修復。
所以，如果在化療起效後序貫給予IRESSA，這樣的方案理論上是合理的，對腫瘤生長時間的延長可能也是有益的。為此，我們在臨床進行了晚期肺癌患者化療獲得PR或MR後，停止化療，序貫應用IRESSA治療的臨床II期試驗。結果33例可評價療效和毒副作用的患者的有效率為24.2％，疾病控制率達93.9％，並有1例化療為PR患者，在後續的IRESSA治療中，療效達到了CR。中位TTP為6.5個月，中位OS為8.5個月，1年生存率為36.4％。IRESSA治療的毒副作用多數較輕，且可逆，初步證明IRESSA不僅能鞏固絕大多數患者的化療療效，而且使近1/4患者的療效得到提高。
與常規化療有效後連續化療相比，停止化療序貫應用IRESSA治療能使多數患者的化療療效得到維持，使化療的有效期得以延長，又能避免化療的毒性。雖然肺癌和大腸癌的生物學特性不同，但是，開展針對大腸癌的分子靶向藥物的維持治療無疑將是一個手段。國外在OPTIMOX1 和OPTIMOX2 試驗的基礎上，最近已經啟動OPTIMOX3的試驗，該試驗就是以靶向VEGF的單抗Bevacizumab和/或靶向EGFR酪氨酸激酶的Erlotinib作為聯合治療獲益後的維持治療，我們將密切關注該研究的結果。
最近，Grothey A等[9]對11個三期臨床試驗的數據分析顯示，晚期大腸癌曾接受過氟脲嘧啶類藥物、CPT-11和草酸鉑等三類藥物治療的患者，比僅接受過其中一類或兩類藥物患者的OS明顯延長(P=0.0001)，並且，是否三類藥物都曾使用比一線選擇哪個化療方案(以CPT-11為主還是以草酸鉑為主方案)對OS的影響更大。
GERCOR的隨機臨床試驗證實，Folfiri序貫Folfox6或者Folfox6序貫Folfiri方案具有相似的療效和生存。提示晚期大腸癌的治療，可能更多的不是關心一線、二線選擇甚麼方案，重要的是要根據患者的個體情況，合理安排三類化療藥物和分子靶向藥物的治療，分階段、有序地進行聯合治療、維持治療或間歇治療。
總之，晚期大腸癌的傳統化療原則正開始受到動搖。為了提高生活質量，應該關注適度化療的問題，尤其是對於化療已經獲益的晚期大腸癌患者，應避免過度化療。因此，無論是從藥物經濟學還是從醫療倫理學的角度，探索在聯合化療獲益後5Fu類單藥、或分子靶向藥物的維持治療，甚至探索在聯合化療獲益後停止治療的間歇化療，以及聯合化療的期限、維持或間歇治療的長短，都將是今後大腸癌臨床研究的課題。
