第三節 腹膜後腫瘤的生物治療北京大學國際醫院腹膜後腫瘤中心羅成華
腹膜後腫瘤生物治療中,以CD117為靶向的惡性間質瘤的治療,是目前最有前景、最有代表性的生物治療方法。格列衛的問世使得腫瘤治療進入了分子靶向的時代,建立了未來藥物治療的一種發展模式,具有劃時代的重大意義。應用格列衛治療腹膜後惡性間質瘤近兩年已成為國內外學者關注的焦點及熱點。自從應用該藥物以來,已產生難以置信的療效。目前格列衛已被公認為治療腹膜後惡性間質瘤的有效藥物。
格列衛(Gleevec or Glivec)系商品名,其通用名為甲磺酸伊馬替尼(Imatinib),代號為STI571,化學名為:4-[(4-甲基-4-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-{[4-(吡啶)-2-嘧啶]氨基}苯基]-苯胺甲磺酸鹽,屬於2-苯氨基嘧啶的衍生物,分子式為C29H31N70CH4SO3,分子量為589.7。
格列衛最初是針對慢性粒細胞白血病(CML)的分子起因而設計的,是第一個用於臨床治療惡性腫瘤的細胞信號傳導抑制劑。格列衛被用於治療惡性間質瘤首先見於2001年Joensu等的報道。其實早在1988年,人們就開始了酪氨酸激酶抑制劑的合成,當時有學者已經注意到BCR-ABL蛋白激酶的持續激活在CML的發病中起重要做用。在Druker的提議下,瑞士汽巴-嘉基藥廠的一個研究小組開始尋找BCR-ABL蛋白激酶的小分子化合物。通過篩選,確定了2-苯氨基嘧啶為先導化合物,通過構效關係分析,以酪氨酸激酶的ATP位點為基礎設計合成了CGP5714B,也就是STI571。並首先證明該藥是PDGFR酪氨酸激酶的抑制劑,後來證明能特異性抑制BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的活性。
研究發現,格列衛通過與ATP競爭性結合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸結合位點,使得激酶不能發揮催化活性,底物的酪氨酸殘基不能被磷酸化,使其不能與下游的效應分子進一步做用,從而導致細胞增殖受抑,誘導細胞凋亡。
1992年汽巴-嘉基藥廠實驗室合成格列衛,1994年9月車間合成,1997年11月首次用於人體研究。1998年7月、1999年12月和2000年6月先後進行了格列衛治療CML的I、II和III期臨床試驗。2001年5月10日被美國FDA批准用於治療CML,2002年2月1日被FDA批准增加胃腸道及腹膜後惡性間質瘤適應證。
格列衛的口服生物利用度為98%,95%與血漿蛋白結合,代謝產物為N-去甲基哌嗪衍生物。該藥的清除半衰期為18h,活性產物半衰期為40h,1周內可以排洩81%,其中大便排出68%、小便13%,約25%為原藥排出,其餘為代謝產物。常見的副做用有輕度消化系統反應、肌痛、肌肉痙攣、眶周及下肢浮腫、水瀦留及骨髓抑制,病人均可以耐受。劑量>600 mg/d時,副做用增加。
格列衛治療有效的患者可能再次手術,用藥後病情穩定就應繼續服藥。如果出現對格列衛耐藥,則選擇其它的傳統治療措施如減瘤手術、放療、動脈栓塞化療、腹腔化療等。對於復發的腹膜後惡性間質瘤可以採用格列衛聯合常規的治療手段。格列衛只能控制而不能完全治癒腹膜後惡性間質瘤,這已是不爭之事實。故有學者建議在使用最大劑量的格列衛治療後,如果仍然有影像學可以檢測到的病灶,應該採用切除手術或減瘤術。
在格列衛治療中發現耐藥問題日益突出,一般認為主要有兩個方面的因素:①宿主通過肝臟P450酶對藥物進行了化學修飾使其失效或減效。或者血漿中產生了急性反應蛋白的酸性糖蛋白,與格列衛結合,抑制了格列衛與酪氨酸ATP位點的結合。②酪氨酸ATP位點的突變,使其不能與格列衛結合。或者酪氨酸基因擴增,結果酪氨酸激酶產物增加,此時需要增加格列衛的用量。細胞內的多藥耐藥P-糖蛋白表達增加,結果藥物泵出增加,降低了細胞內的格列衛做用濃度。在CML中,部分患者使用600mg/d,甚至用到800mg/d,確實可以增加療效或使部分無效(耐藥)的患者再度有效,但在腹膜後惡性間質瘤患者中,尚未做這樣的嘗試。
摘自北京大學國際醫院普通外科部羅成華主任主編《腹膜後腫瘤》書
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