惡性骨腫瘤的化療（3）化療藥物的毒性作用有哪些？

　　一、概述
　　在惡性骨腫瘤的化學治療中，化療藥物通過抑制DNA合成、破壞DNA的結構與功能、抑制蛋白質的合成及改變機體激素平衡等多方面的作用，達到殺死腫瘤細胞的目的。化療藥物通常是在細胞分裂期殺傷細胞的，由於腫瘤細胞與正常細胞在生化代謝、DNA合成等方面無顯著的差異，造成了化療藥物較差的選擇性，也就是說化療藥物對相關組織中處於分裂期的正常細胞也有殺傷作用，只不過是輕重程度不同而已。這也正是產生各種不同形式的化療毒副反應的原因。在化療發展的過程中，化療藥物的毒副作用被越來越多的醫務工作者注意，並進行了大量廣泛深入的研究工作，且取得了一定的成果，從而為如何更好地合理應用化學治療打下了基礎。同時，人們也注意到化療藥的毒性是其限制其療效的最重要因素之一。因為隨著化療藥物劑量強度的不斷增加，雖然可能更有效地控制腫瘤細胞的生長，但同時毒副作用也將增加。因而掌握化療藥毒副反應的診斷、治療及其預防等方面的知識，對於一個從事惡性骨腫瘤治療的醫務工作者來說，是非常重要也是十分必要的。在臨床的實際工作中，醫生往往要在療效和毒副作用之間找一個恰當的平衡點。
　　二、分類
　　（一）按時間順序
　　通常人們習慣將化療藥物產生的毒副反應按照系統分類，但是在臨床實踐中我們認為，如果按照化療毒副反應出現的時間順序，將其分為急性期、早期、延遲期及晚期毒副作用，這在指導臨床工作中是非常有意義的。因為這種分類可以使臨床工作者在對患者進行化療期間，有目的的進行針對住觀察，進行相關的各項臨床、實驗室檢查，從而較早地診斷各種化療併發症，並進行及時的、針對性治療，從而使化療能夠順利地進行，提高患者的治療效果。
　　1、急性期毒副反應：那些出現在給藥後24小時內的反應稱為急性期毒副反應。例如：噁心、嘔吐、局部組織壞死、靜脈炎、高尿酸血癥、腎功能衰竭、過敏、皮疹等，以及由某些藥物所致的特殊反應，如環磷酰胺引起的出血性膀胱炎、放線菌素D引起的再放射(radiation recall)反應、博來黴素等所致的發熱、抽搐等。
　　2、早期毒副作用：所謂早期毒副作用是指那些發生在結藥數日至數週的反應，如白細胞減少、血小板減少、脫髮、胃炎、腹瀉、巨紅細胞症，以及長春新鹼所致麻痺性腸梗阻，順鉑所致低鎂血癥、耳毒性，甲氨喋呤、博萊黴素所致肺浸潤，甲氨喋呤所致結膜炎等。
　　3、延遲期毒副反應：指的是那些發生在給藥後數週乃致數月的反應，如貧血、無精、肝細胞損傷、色素沉著、肺纖維化，長春新鹼所致周緣神經病，環磷酰胺、長春新鹼所致抗利尿激素分泌失調綜合徵(SIADH)，環磷酰胺、阿黴素所致心肌壞死，博來黴素所致雷諾氏現象等。
　　4、晚期毒副作用：指那些發生在結藥後數月乃致數年的反應，如不孕、性腺機能減退、提早絕經、急性白血病、淋巴瘤等其他腫瘤，以及甲氨喋呤所致肝纖維化、肝硬化、腦病，環磷酰胺所致膀胱癌等。
　　通過這樣的分類，我們不難看出紛繁複雜的各類化療毒副反應在其臨床發生的時聞上是有一定規律可循的。這就提供給我們一個良好的診斷、治療及預防的基礎，減少盲目性，使我們能夠更好地把握化療的各個階段來進行治療。
　　（二）按系統分類
　　下面將惡性骨腫瘤常用化療藥所致的毒副反應按系統就其發生機理、臨床表現、實驗室檢查及治療等問題分述如下：
　　1、過敏反應
　　在臨床工作中，過敏反應（allergic reaction)通常很難預測，而且發生突然，有時危及患者生命。臨床醫生必須掌握這些知識，採取有效的防治措施。許多藥物可引起過敏反應，如順鉑、甲氨喋呤、長春鹼類、蒽環類藥物等。
　　過敏反應的臨床表現複雜多樣，嚴重反應如低血壓、喉痙孿、心臟停搏、高血壓、呼吸急促和麵部水腫等。其它表現有寒戰、發熱、皮疹、蕁麻疹、血管水腫等。過敏反應常發生在第1次用藥後2周左右，最早可發生在用藥後15分鐘。主觀症狀較客觀症狀更早出現，因此醫生必須密切注意患者的自覺症狀。
　　順鉑引起過敏反應的發生率為1－25％，這一反應是由於肥大細胞釋放的IgE亦可能是嗜鹼性粒細胞釋放的血管活性物質。當單獨使用順鉑時，過敏反應發生率較低(1―5％)，當與博萊黴素等合用時則發生率較高，但如果延長給藥時間至6―8小時，則降至2％。其臨床表現通常為蕁麻疹、血管水腫、皮疹、支氣管痙攣、腹部痙攣性疼痛和低血壓。
　　使用阿黴素的患者，可有注射部位的紅斑、低血壓、蕁麻疹。這是由於給藥後非特異性的組織胺釋放引起的。有報道在阿黴素給藥後出現心律失常而導致猝死。
　　博來黴素較少引蕁麻疹和血管水腫，更多的是引起高熱，亦可引起低血壓發展成深度休克、昏迷，甚至有報道DIC的發生。腎衰及休克往往是致死原因。博萊黴素所致的這一併發症多見於淋巴瘤接受化療的患者，約佔l一8％，即使是很小的劑量也可發生，這是由於博萊黴素可使淋巴細胞釋放內源性致熱原。
　　環磷酸胺可引起由IgE介導的免疫反應，出現蕁麻疹、血管水腫、皮疹、支氣管痙攣、腹部痙攣性疼痛和低血壓等症狀。
　　VP16亦可引起蕁麻疹、血管水腫、皮疹、支氣管痙攣、腹部痙攣性疼痛和低血壓等過敏反應，但機理不清，當給藥速度緩慢時，則症狀較少出現。
　　甲氨喋呤除可引起蕁麻疹、血管水腫、皮疹、支氣管痙攣、腹部痙攣性疼痛和低血壓等過敏反應外，還有可能出現以嗜酸性粒細胞增多為特點的肺炎。
　　一旦在化療時出現上述的過敏反應，應及時停藥，視其輕重給予對症治療，考慮再化療時的用藥問題。如過敏反應嚴重，而該藥又非必需藥物，則可考慮不再應用該藥。如果仍需應用某一曾引起過敏反應的藥物時，如其過敏反應是與劑量、濃度相關的，就可延長給藥時間，否則就要給予激素，組胺受體拮抗劑等進行預防性治療。如每6小時口服強的松一次，共4次至化療前1小時；苯海拉明或羥嗪每8小時口服50mg共3次，化療前1小時再肌注50mg；甲氰眯胺每6小時口服300mg共4次至化病前1小時。化療時應用腎上腺素加非胃腸給藥的皮質類固醇和苯海拉明。
　　2、藥物外滲與繼發性靜脈炎
　　可引起局部刺激性的藥物有ADM、MTX、博萊黴素、順鉑、AMSA（安苯丫啶）、BcNu（卡氮芥）、足葉乙苷（VP-16）、替尼泊苷（VM-26）。很多化療藥物具有血管刺激性，如MTX即使並無明顯外滲亦可導致繼發性靜脈炎。這些藥物注射到血管外，會造成局部劇烈疼痛、靜脈炎、組織壞死或腐爛。根據滲出的多少，可從紅斑到嚴重壞死，甚至造成肢體斷殘。
　　為了防止藥物外滲和繼發性靜脈炎的發生，醫護人員要細心操作，輸注時必須嚴防外滲或外漏。Ignoffo和Friedman認為一旦發生外溢，應立即停止輸注，從輸液管路中儘量回抽藥物，以降低局部藥量，然後輸入解藥和激素。解藥包括碳酸氫鈉、硫代硫酸鈉等。應用氫化可的鬆軟膏外敷或冷敷均可。Reilly等認為待壞死皮膚與正常皮膚界限清楚後，可行外科清創。不同藥物引起的藥物外滲和繼發性靜脈炎，其解毒方法列表如下。靜脈炎患者可給予硫酸鎂溼敷。
　　3、皮膚毒性
　　應用於惡性骨腫瘤化療的藥物可引起諸如脫髮、皮膚壞死、色素沉著以至於指甲改變等皮膚毒副作用，這就需要臨床工作者在化療時注意區分引起皮膚改變的諸多因素，並給予適當治療。如化療時皮疹的發生，就有很多的原因，它可以是化療藥物引起的直接皮膚毒副作用，但也可以是藥物過敏性皮疹，甚至是化療期間營養狀況不良或其他伴行皮膚感染引起的皮疹。
　　阿黴素、環磷酰胺通過作用於毛囊而引起嚴重的脫髮，大劑量的甲氨喋呤、長春新鹼、博萊黴素也可引起脫髮。放線菌素D偶爾也可引起脫髮，但甲氨喋呤化療應用甲酰四氫葉酸解救則無脫髮發生。對於上述化療藥物引起的脫髮，可應用降低頭皮溫度的方法來減輕其程度。比如，可在給藥前20分鐘至給藥後20分鐘使用冰帽或向特製的帽中注入液態冷卻劑，來減少毛囊部血運，從而達到降低該部位血藥濃度，減少脫髮的目的。但當有頭皮轉移癌(白血病)時勿用此方法。脫髮一般為可逆過程，通常需經過數週才能開始有毛髮再生，恢復正常則需一年左右。
　　化療可引起指甲基底物質的改變。常見的有指甲上橫行的色素沉著帶，如化療為持續性則指甲呈均勻色素沉著；如為間斷化療，則呈相間狀，條帶可呈水平或縱行排列。環磷酰胺和阿黴素可引起這種變化。博萊黴素亦有類似報道並可致脫甲。單獨應用不產生該反應的藥物、在聯合化療後有引起該反應的可能，如MOPP方案。一般指甲色素沉著與皮膚色素沉著伴發。
　　放射增強反應(radiation―enhancing reaction)又稱再放射反應(“radiation recall”reaction)。這一反應主要是由於化療藥干擾了放療後細胞修復過程引起的。由於與過敏等毒副反應引起的改變及發病部位相似，常被誤認為是過敏反應。這一反應雖然被稱為再放射反應，但對於放療患者，給藥前後均可發生。臨床表現為皮膚紅斑，繼之以脫屑，嚴重的則發展為水泡、滲出，最嚴重的為皮膚壞死伴持續疼痛的潰瘍形成。放線菌素D是較常見的引起該反應的藥物之一。其他的如阿黴素，一般在放療前後7天內給藥可發生該反應，但亦有放療後30天給阿黴素誘發該反應的報道。博萊黴素、環磷酰胺、甲氨喋呤引起該反應也有報道，但較少見。治療上，輕者可在患處應用類固醇激素軟膏，有水泡者則交替應用冷敷、局部類固醇激素。一旦發生壞死和潰瘍，治療就非常棘手。由於局部受放療的影響，植皮不易成功，致使這一病損持續數月乃至數年。故在治療上主要是儘量保持潰瘍面清潔，以避免繼發感染進一步損傷皮膚。
　　4、粘 膜 損 傷
　　粘膜損傷包括口腔炎、舌炎、食道炎、唇炎、口腔潰瘍、胃腸道粘膜損傷。
　　口腔在化療中受藥物的影響，經常表現為粘膜潰瘍、細菌／真菌感染和口腔乾燥等。Sonis等人報道接受化療的患者約40％有口腔併發症。這主要是由於口腔細胞增殖活躍易受化療藥物的影響再加上口腔內大量菌群存在。惡性骨腫瘤化療常用藥物如甲氨喋呤、阿黴素、博萊黴素、環磷酰胺、放線菌素D等均可引起口咽粘膜炎、口腔潰瘍等口腔毒副反應。症狀多發生在用藥後1－2周內，患者可表現出多種多樣的臨床症狀，繼發於粘膜炎、潰瘍的細菌、病毒、真菌感染亦有報道，它們可引起牙周炎、涎腺炎、牙齦及粘膜出血等多種臨床表現。但值得注意的是牙損出血中有部分患者是由於骨髓抑制引起的，治療上應區別對待。另外，化療藥也可引起胃腸道粘膜廣泛損傷，導致胃腸道粘膜瀰漫性潰瘍、出血，臨床上表現為腹痛、嘔血、黑便等，急性大出血可致低血壓、休克甚至死亡。長期接受化療的患者，痔瘡的發生率也增高，可致大便帶鮮血，臨床上應特別引起重視。
　　MTX引起的口腔粘膜炎、口腔潰瘍、胃炎等臨床上比較常見。MTX引起胃炎的嚴重程度與頻率呈劑量依賴性。其機理主要是MTX在腺上皮細胞的積聚。另外影響毒性嚴重程度的就是腎功能。如腎功能正常，粘膜毒性反應可在2周內恢復。
　　MTX粘膜炎防治措施如下：（1）液體療法：總液量3000m1／(m2?日)，用藥前12小時
　　開始輸液，持續36小時。（2）尿液鹼化：通常在用藥前3日起口服碳酸氫鈉、並在輸液過程中隨時加用，保持尿pH值大於7。避免MTX形成結晶沉澱在腎臟而損傷腎清除功能。（3）監測血液MTX濃度：用藥後24小時應小於2×10―5mo1／L；48小時應小於10―6mo1／L。（4）四氫葉酸解救：結束MTX用藥後8－12小時給四氫葉酸解救。（5）門冬酰胺酶（Aase）可減輕MTX毒性，因門冬酰胺酶阻止細胞進入DNA合成階段。（6）口腔粘膜局部治療：注意口腔衛生，飲食前後漱口，避免食用對口腔粘膜有刺激性的食物，如辣、酸等，避免食用易創傷口腔粘膜的食物，如魚、蝦等。如果不能進食，則應鼻飼或靜脈補充營養。如有口腔粘膜潰瘍更應每隔1―2小時用洗必太漱口、紫外線照射局部，並用魚肝油、碘甘油或中藥冰硼散輕塗抹。甲氨喋呤所致粘膜潰瘍用甲酰四氫葉酸局部塗抹以利癒合在臨床上亦被使用且效果明顯。應用甲酰四氫葉酸鈣稀釋液（40％）含漱以防止口腔粘膜炎及潰瘍，臨床應用效果良好。另外對於繼發感染的患者應給予抗菌素對症治療。
　　5、眼部的副作用
　　在惡性骨腫瘤的化學治療中，表現在眼部的毒副作用不多見，可一旦出現往往引起患者極大的恐慌，這就要求我們對化療引起的眼部反應有充分的認識，以利於更好地進行化療。應當注意的是，有的化療藥因為引起眉毛、睫毛的脫落，致使其保護作用喪失，導致結膜炎及過多流淚等。有的化療藥則因其骨髓抑制作用導致結膜、視網膜出血性疾患，這應與化療藥所致直接的眼毒副作用相區別。有報道阿黴素可致給藥後流淚及結膜炎。
　　順鉑可致視乳頭水腫、球后視神經炎，還可致一過性皮質盲，視力可在數小時至數日內恢復。
　　異環磷酰胺（IFO）可致一過性的視力模糊，但臨床檢查末見異常，視力可於數小時到數週內恢復正常，還有人報道在動物實驗中環磷酰胺可致睫狀體炎症。
　　大劑量甲氨喋呤化療的患者可於化療後2―7天出現眼部燒灼感、騷癢、視力模糊、乾燥等症狀，一般可逐漸恢復正常，但可於再次化療時復發。另外大劑量甲氨喋呤致化療後一過性皮質盲亦有報道。
　　長春新鹼具有神經毒性，給藥後患者可出現雙上瞼下垂、複視、外展神經麻痺、畏光、視物模糊等症狀，但在停藥或減少藥量後多可緩解。
　　6、心臟的毒副作用
　　阿黴素是惡性骨腫瘤化療中最常見的引起心臟毒副作用的藥物之一。臨床表現有急性和慢性蓄積性心臟損害。急性毒性反應可發生在注射藥物後數分鐘至數小時，與劑量無關，表現為節律異常和傳導阻滯。急性心臟損傷可導致左心功能下降。慢性蓄積性心臟病是劑量限制型心臟病，在總劑量達到某一階段時發生。一旦發生慢性蓄積性心臟損傷，則不能被修復。一般認為停藥後損害可不再進行，但亦有報告病人在停藥後1年仍能出現心衰，如臨床上心肌病變進行性加重，則死亡率達48％。心電圖以低電壓為特徵。阿黴素引起的心肌病發生率在0.4一9％。影響阿黴素所致心肌病的因素很多，除劑量外給藥方案、患者年齡(兒童、老年人)、預激綜合徵的存在、給藥前曾行放療、以及合用其他細胞毒性藥物(如環磷酰胺、放線菌素D、氮烯味胺等)均可影響發生率。慢性心臟毒性與劑量呈線性關係，目前仍將累積劑量限制在小於550mg／m2為安全界線。慢性心臟病表現為充血性心衰，如可有乏力、氣促、呼吸困難、雙下肢水腫等表現。防治：(1)用藥前監測心臟狀態。(2)用藥前或同時期使用保護心臟藥物，如輔酶Q10、維生素E、維生素C、ATP、肌苷等。(3)1989年S．R．Paul觀察到24小時緩慢注射，可降低血藥濃度，為1小時注射時的1／10，但卻可提高細胞內濃度從而減輕毒副作用。另外，也可用靜脈泵72小時連續輸注，可減輕對心臟的毒性作用。(4)有心臟損害後可用皮質激素、洋地黃製劑如地高辛。出現充血性心力衰竭時，治療上首先停藥。然後按常規的慢性心力衰竭治療原則進行治療。另外還有人報道68％的患者有亞臨床心功能改變且持續數年，需臨床工作者通過多種手段檢測，如系列胸片、心電圖、心肌酶測定、超聲心動、心肌放射性核素顯像以及心肌穿刺活檢等。
　　其他應用於骨腫瘤化療的藥物如甲氨喋呤、順鉑，環磷酰胺、，博萊黴素、長春新鹼、VP-16等，亦有引起心電圖變化、心肌病的報道，但為數很少，臨床中應注意觀察。
　　7、肺部的毒副作用
　　在惡性骨腫瘤的化療藥中，博萊黴素是引起肺部毒副反應的主要藥物之―，因為它可在肺部大量沉積，其引起的毒副作用是與劑量相關的。接受化療的患者往往在停藥後1-3個月內出現乾咳、靜息時呼吸困難、發熱、發紺等症狀，查體雙肺底部可聞及羅音，有時還可聞及胸膜摩擦音，X線片上可見雙側肺底部的浸潤灶，嚴重的可有肺葉實變。影像學上應注意與肺部轉移灶相鑑別。先於或與影像學改變同時出現的還有血氣分析中低氧、低碳酸血癥的出現。博萊黴素引起肺部毒副反應在總劑量少於500mg時，其發生率為5％左右；當劑量增大時則其肺部毒副反應的發生率迅速增高。由於這一原因，使用博萊黴素應限定在400－500mg之間，且一旦出現臨床症狀、血氣分析的改變及影像學表現時，就要立刻停藥。另外年齡增加(＞70歲)或既往曾行胸部放療者，其肺部毒副反應的發生率亦增加。在聯合化療中，與環磷酰胺、長春新鹼、阿黴素等合用，會使其肺的毒副作用在劑量較低時就表現出來。這時就需要減少博萊黴素的用量。在治療上可使用腎上腺皮質激素，但效果不明確。應當注意的是由博萊黴素引起的以發熱、嗜酸細胞增加為主的過敏反應，在臨床上應與上述毒副反應鑑別，過敏使用腎上腺皮質激素治療有效。
　　環磷酰胺所致肺部毒副反應可於停藥後l-2個月出現，常以發熱、乾咳、呼吸困難為首發症狀，查體及X線表現與博萊黴素所致毒副反應的改變相似。該毒副反應可在停藥後1-8周後消失，但亦有致死的報道。治療上以停藥後使用強的松為主。
　　甲氨喋呤所致肺部的毒副作用有延遲性肺實變、非心源性肺水腫和急性胸膜炎性胸疼綜合徵，也可引起自發性氣胸，表現為突發的胸痛、咳嗽，嚴重的表現為呼吸困難、紫紺等，胸部平片可明確診斷。輕者可不予處理而自行恢復，嚴重的可行胸腔閉式引流術。頭疼不適常為延遲毒性反應的先驅症狀，繼之出現乾咳、發熱、呼吸困難等。1／2患者外周血的嗜酸性粒細胞增加，1／3患者可有氣促、胸膜摩擦音等，1／2可出現發紺。早期X線示中下肺野間質浸潤性病變，隨後可有肺泡浸潤、低氧血癥和低碳酸血癥等。甲氨喋呤所致肺實變與劑量、年齡、性別、是否應用甲酰四氫葉酸及是否用藥前後放療無關，與給藥計劃有關，每天或每週用藥較每2-4周給藥者發生率高。對於出現上述併發症的患者，無論是否給予特殊用藥或停藥，大多數可在1-6周內恢復正常，但亦有致死者。治療上以腎上腺皮質激素為主，恢復後可繼續甲氨喋呤治療。非心源性肺水腫在給藥後六到十二小時發作，可急性致死。胸膜炎性胸疼主要是由於胸膜滲出、氣胸或局部肺塌陷所致。在大劑量甲氨喋呤化療的患者中，不到10％的病人在2-6次化療後有此疾患發生，以右胸疼為主，左側及雙側亦有報道。查體可聞及胸膜摩擦音，症狀一般持續3-5天后緩解，此後的治療中可再次出現。X線可見葉間胸膜增厚，以右肺中葉為著。
　　長春新鹼、馬法蘭亦有肺部毒副作用報道，但較少。在臨床上也應注意觀察。
　　8、胃腸道毒副作用
　　由化療引起的噁心、嘔吐等一系列胃腸道反應，現在已被越來越多的臨床工作者重視。因為它可以導致患者厭食、營養不良、惡液質，有的患者甚至會因為這些而拒絕進行化療。
　　化療藥物引起病人嘔吐一方面由於化療藥物直接刺激延髓嘔吐中樞，另一方面藥物刺激腸道的嗜鉻細胞釋放5-羥色胺（5-HT）。5-HT作用於延髓嘔吐中樞，同時也可作用於小腸的5-HT3受體，通過迷走神經傳至延髓嘔吐中樞的化學感受器觸發帶，繼而興奮延髓的嘔吐中樞。順鉑是最強的催吐劑，順鉑所致的噁心、嘔吐與劑量無關，多於給藥後1-6小時發生，持續數天，幾乎所有接受順鉑化療者均可發生。甲氨喋呤所致的噁心、嘔吐與劑量相關，當大劑量甲氨喋呤治療骨肉瘤時，75％的患者有此症狀；環磷酰胺在40-120mg／kg靜脈滴注時可產生中度噁心、嘔吐；氮烯咪胺給藥後即可產生症狀並持續數小時；放線菌素D(450ug/m2)、阿黴素等藥物均可導致噁心、嘔吐。現簡要列舉幾種治療方法：（1）氯丙嗪10-20mg口服，每4-6小時一次；25-50mg肌肉注射，間隔3-4小時一次。（2）普魯氯哌嗪5-10mg口服，每4-6小時一次；10-50mg肌注，間隔3-4小時一次。（3）氟哌啶醇2.5-10mg肌注，每4-6小時一次；1．0-2．5mg靜脈點滴，間隔1小時一次。（4）胃復安l-2mg／kg靜脈點滴，間隔3-4小時一次。（5）樞復寧(Zefron)8mg,靜脈點滴，1日一次。
　　長春新鹼可導致自主神經功能障礙，引起腹部絞痛、便秘、麻痺性腸梗阻等，常在給藥3天內出現，在大劑量(12．5-75ug／kg)時，l／3患者可出現該症狀。這些症狀多於2周左右恢復正常。大劑量的MTX有時可以引起血性腹瀉。嚴重的胃腸道反應，如食慾減退、噁心等可致攝入減少，嘔吐、腹瀉等可致丟失增加，從而引起水電解質酸鹼平衡紊亂，需進行對症治療。
　　9、肝臟的毒副作用
　　化療藥引起的肝功能損害，是降低化療藥物劑量強度的一個重要原因，臨床工作中應予充分重視，化療前後肝功能檢查是非常重要的，必要時應停用或換用化療藥。
　　MTX肝損害為穀草轉氨酶、乳酸脫氫酶增高，可升高至正常值的19-100倍，多於停藥後1個月內或對症治療後恢復。病理證明為非特異性肝損害，如脂肪變、侷限性肝炎、部分纖維化。因酸性藥物影響MTX的排洩，增加其毒性，而保肝藥物多為酸性藥物，化療期間應避免應用。甲氨喋呤所致急性肝細胞損傷在縮短給藥週期如每3周用藥改為每週用藥後可減少，這可能是由於前次化療殘留的甲酰四氫葉酸的作用的結果。大劑量MTX化療的骨肉瘤患者，可出現凝血酶原時間延長及V、VIII因子水平減低，另有約1／3患者出現VitK依賴的凝血因子減少，此時可持續24小時給予肝素200u。
　　患者應用門冬酰胺酶（Aase）會出現―過性不同程度的轉氨酶、鹼性磷酸酶、膽紅素增高，血液中白蛋白降低，在肝細胞內合成的凝血因子水平降低，包括纖維蛋白原、凝血酶原、因子V等。轉鐵蛋白、球蛋白水平也有降低。其肝毒性的可能機理與下述因素有關：①門冬酰胺酶（Aase）是一種大分子的異性蛋白②製作過程中混雜了毒素；③門冬酰胺酶（Aase）抑制了蛋白質合成。因此，應用門冬酰胺酶（Aase）的患者必須緊密觀察凝血因子水平，必要時可靜脈補充。
　　在腫瘤的綜合治療中，長春新鹼與放療聯合治療淋巴瘤，放療區含肝臟時，可產生嚴重的肝毒性，如轉氨酶升高，甚至肝功能衰竭，患者可因瀰漫性肝炎及血小板減少而致死。這可能是由於放療致肝臟排除長春新鹼延遲所致。另外，儘管阿黴素本身很少引起肝功能損害，但其與放療聯合應用時，也可產生此毒副反應。
　　10、泌尿系統毒性作用
　　（1）腎臟的毒副作用
　　很多化療藥物是經過腎臟排出體外的，因而化療藥造成的腎毒性直接關係到這些藥物在體內的蓄積，並因蓄積引起其他相關的毒副作用，所以瞭解化療藥的腎毒性在臨床工作中是非常有意義的。
　　1）化療藥物的直接腎臟毒性作用
　　順鉑是骨腫瘤化療中最常引起腎損害的藥物之一。它所引起的腎損害是劑量相關的。氮質血癥發生於25―30％接受50mg／m2順鉑的患者。大劑量順鉑則有嚴重的毒副反應，它主要造成嚴重的腎小管壞死。實驗室檢查可見BUN升高、肌酐清除率下降。既往有腎功能障礙或化療同時給予有腎毒害的抗生素（如氨基糖甙類)的患者，腎功能衰竭發生的風險增高。因為順鉑造成腎對鎂重吸收障礙，而導致的低鎂血癥、低鈣血癥，也是順鉑腎毒性的表現之一。另外在COSS-82方案中，順鉑(120mg／m2)與阿黴素(30mg／m2×2)合用，腎毒性的發生率上升，順鉑需適當減量，且需在第3天后繼續水化及給藥，促進藥物在腎臟的排洩，以減少腎毒性。水化、甘露醇、利尿劑的使用等是減低順鉑毒性很有效的方法。一過性的腎衰待肌酐清除率正常後可再次應用順鉑化療。急性腎衰可行水化保持尿量，多在1周內恢復。多次的順鉑化療可產生慢性腎衰，治療比較棘手。對於低鎂、低鈣血癥則應適當給予補充電解質及支持療法。
　　甲氨喋呤也是主要經尿排出的。在酸性條件下，它易於結晶沉積於腎小管和集合管內，從而產生腎毒性，使BUN升高、肌酐清除率下降以至腎功能衰竭。雖有甲酰四氫葉酸的解救，中等劑量的甲氨喋呤(2OOmg／m2) 仍可產生嚴重的腎毒性，甚至致死。用藥後12小時至1周左右出現腰疼，應警惕腎毒性的發生。一般甲氨喋呤所致的一過性腎衰多可在停藥後2-3周內恢復正常。治療上鹼化尿液、利尿是防止甲氨喋呤腎毒性的有效方法。應當注意的是甲氨喋呤的腎毒性造成其排洩延遲，將導致該藥在其他系統中的毒副反應增加，因此在治療上應給予注意，並加用甲酰四氫葉酸治療。
　　2）高尿酸血癥
　　高尿酸血癥腎病是尿酸結晶堵塞遠端腎小管的結果。正常腎臟每天可排出尿酸500mg，血漿中尿酸含量約為0．02g／L，正常時尿酸的排洩與pH值及離子化狀態密切相關。當pH值小於5．5時尿酸呈非離子化狀態，使尿酸沉澱引起結晶。
　　化療時大量細胞溶解釋放大量尿酸，故在治療前應採取措施防止腎功能衰竭。大量輸
　　液可防止尿酸在尿液中過飽和，應用碳酸氫鈉以鹼化尿液可防止尿酸沉澱。別嘌呤醇可以
　　消耗嘌呤氧化酶，從而抑制尿酸形成。
　　尿酸血癥腎病預防措施
　　靜脈輸液   3000m1／（m2 ?日） 使尿量維持在100m1／h
　　尿液鹼化   50-100mmol／L NaHCO3I．V．或P．O．使尿pH＞7
　　別嘌呤醇   250－500mg／(m2?日) 2-3日後減半量
　　總之，化療前後的腎功能監測是非常重要的，同時電解質的監測也是不容忽視的。腎功能衰竭時應用血液透析。
　　（2）出血性膀胱炎
　　在應用大劑量CTX時，高達40％病人可出現出血性膀骯炎，而用一般劑量時約有10％的發生率，這是因為CTX代謝產物丙烯醛（acrolein）能引起泌尿系統上皮細胞的損害，因此，必須加以稀釋並使之迅速排出。充分的補液可減輕出血性膀胱炎，在輸注CTX前先要超過人體需要量補液，目的是保證充足的腎臟排尿。另外在應用CTX前後皆可用速尿15mg/m2/次靜脈給藥。應用美司那（Mesna）可與丙烯醛（acrolein）在體內形成無活性的產物，可有效的防止出血性膀胱炎的發生。美司那僅在尿中有活性，且不干擾環磷酰胺的抗腫瘤作用。IFO（異環磷酰胺）在臨床應用中療效好，而毒性小，目前應用較多。
　　11、血液系統的毒副作用
　　造血幹細胞，由於其分裂旺盛，往往易受化療藥物的損害，造成骨髓抑制，嚴重者危及生命。這也正是化療過程中最常遇到的問題，它可造成化療藥物劑量強度降低。影響化療藥在造血系統中毒副反應的因素也很多，如年齡(年輕者耐受好)、骨髓狀態(既往化療的影響等)、營養狀態(衰弱者耐受差)、相關化療藥物的代謝器官功能情況等。
　　用於惡性骨腫瘤化療的藥物幾乎均能產生造血系統(骨髓抑制)的毒副作用，只不過出現的時間與程度不同而已。由於骨髓血細胞壽命，如紅細胞為120天，血小板為5-7天，粒細胞為6-8小時，所以化療後最先出現中性粒細胞的減少，然後出現血小板減少，直到化療後期才會引起貧血。一般情況下，甲氨喋呤多在給藥後7-14天產生嚴重的骨髓抑制，14-21天恢復；大劑量順鉑多在給藥後14天左右產生輕、中度骨髓抑制，21天左右恢復；阿黴素可於給藥後6-13天產生較嚴重的骨髓抑制，21-24天恢復；氮烯咪胺可於給藥後21-28天出現重度骨髓抑制，28-35天恢復；長春新鹼可於給藥後4-9天出現輕、中度骨髓抑制，7-21天內恢復；環磷酰胺可於給藥後10-2l天出現中度骨髓抑制，18-40天恢復；放線菌素D給藥後7-14天出現重度骨髓抑制，此後逐漸恢復。
　　化學藥物對骨髓抑制程度及時間
　　(Fritz，1980； Henderson，1974)
　　藥物  抑制程度  骨髓抑制到最低點  骨髓恢復
　　時間（天）     時間（天）
　　阿黴素   3         6-13            21-24
　　VCR    1-2        4-9              7-21
　　AraC    3         7-14            22-24
　　MTX     2         7-14            14-21
　　6MP     2         7-14            14-21
　　烷化劑  2         10-21           18-40
　　BU      3         11-30           24-54
　　HU      2           7             14-21
　　BU：馬法蘭，HU：羥基脲
　　從這裡可以看出，聯合化療時應適當組合，以免造成不可復的骨髓抑制，並且化療前
　　後血象的檢查應有針對性的進行。
　　化療藥物所致骨髓抑制的表現形式有很多，其中以粒細胞減少為多，且嚴重。一般來講，粒細胞減少(尤其＜1000／mm3)的直接後果是合併感染的機會明顯增加。當白細胞＜1000／mm3、伴發熱時，需應用廣譜抗菌素治療，必要的血培養、藥敏試驗是指導臨床用藥的良好的方法。嚴重骨髓抑制的患者應隔離。嚴重粒細胞減少的患者，如在48-72小時內對抗菌素治療無反應、或感染進一步惡化時，應輸入粒細胞。應該注意的是，當合並真菌感染時應選用相應的抗菌素治療。人類粒細胞集落刺激因子直接刺激中性粒細胞的前體擴增，增加中性粒細胞的功能。最近發現一些能促進血小板生成的因子，如血小板生成素（TPO）、白介素-3(IL-3)等，這些細胞因子通過基因重組技術生成，初步臨床實驗表明能減輕化療引起的血小板減少，促進血小板水平提高。當發生嚴重的血小板減少時，通常需要輸血小板控制病情。貧血一般不太嚴重，不必輸血治療。
　　12．神經系統毒副作用
　　在骨腫瘤化療中，神經系統毒副反應的臨床表現是多種多樣的。
　　在骨肉瘤化療中，有報道靜脈滴注甲氨喋呤幾小時-20天左右(平均6天)可出現突然發作的腦白質病變(有時伴頭疼)。一般為偏癱伴語言障礙，有時出現驚厥、癲癇狀態，需抗驚厥治療。一般無永久性神經損害，這可能是由於甲氨喋呤蓄積、初次甲酰四氫葉酸解救延遲造成的。甲氨喋呤對二氫葉酸還原酶的作用，影響了一系列的生化改變，這可能是導致這一神經毒副作用的本質原因。另外大劑量甲氨喋呤化療的骨肉瘤患者，還可出現“類中風”綜合徵(Stroke―1ike Syndrome)，表現為失語或偏癱，有時伴癲癇發作，一船在化療的前三個療程出現，不復發，幾天內可緩解，這可能是由於肺內微小轉移灶壞死引起腦栓塞造成的。
　　順鉑所致耳毒性已被很多臨床工作者注意到。在接受順鉑治療的患者中9％有耳鳴、6％聽力喪失、24％聽力圖的異常，這一毒性是劑量依賴的，一般可在停藥後逐漸恢復。化療時水化、甘露醇利尿對於減少這一毒性的發生是有效的。以噁心、嘔吐、共濟失調為表現的前庭毒性亦有報道，但很少見。順鉑引起的外周神經病變，多為對稱的、四肢末端呈手套或襪套樣分佈的感覺異常，有時有書寫困難或步態障礙，可能是由於本體感受器異常所致。腱反射減弱多在順鉑蓄積210―825mg／m2時出現。
　　長春新鹼是引起神經毒性較常見的藥物之一，其機制是抑制細胞有絲分裂過程中紡錘體的形成，它直接作用於微管蛋白(tubulin)，使之不能聚合成微管(microtubules)。微管為神經元的重要細胞骨架，維持神經元的形態及有絲分裂，與軸索的軸漿運輸關係密切。其表現也是各種各樣的。它可引起外周神經病變，諸如跟腱反射消失，它是最早、最常見的神經毒性，若繼續用藥則可致下肢腱反射消失。手足感覺障礙、肌肉疼痛、無力、步態障礙及感覺損傷等，36％的患者可發生垂足、垂腕等現象，這些反應是劑量相關的。停藥後，腱反射多於1-3月內恢復，感覺異常可於幾周內恢復，運動障礙可能要幾個月才有恢復，且有時不完全恢復。長春新鹼還可致喉返神經受損，引起聲帶麻痺；動眼神經功能障礙至雙側上瞼下垂或眼肌麻痺造成複視。長春新鹼所致顱神經受累多呈雙側性，停藥後多可恢復。當劑量大於2mg／m2時，l／4病人可有植物神經症狀，常表現為腹痛。進一步可發展為麻痺性腸梗阻、頑固性便秘、尿瀦留等，少數病人可引起體位性低血壓，大多數為可逆的。防治：單純腱反射消失或肢端麻木，停用VCR後1―3個月即有可能恢復。足下垂、步態不穩、顱神經麻痺等需在減藥或中斷治療後數月才能逐漸好轉，並有部分患者不能完全恢復。沒有甚麼特效藥可治療。維生素B12也沒有用處。
　　環磷酰胺靜脈快速給藥時，患者有頭暈、發熱的感覺，亦可出現給藥(750mg／m2隔日一次x 5)後，數分至數小時後發作的視力模糊，可於數小時到2周內恢復正常。環磷酰胺也可導致抗利尿激素分泌失調綜合徵。
　　約有5-30％接受異環磷酰胺化療的患者可產生代謝性腦病，臨床上可表現為精神錯亂、視力模糊、緘默症、癲癇發作，有時甚至可有昏迷。多可於停藥後48-72小時自行恢復。但也有停藥10周後仍有持續性精神病理症狀的表現，如幻視、幻聽，急性精神錯亂等，有的甚至可以致死。另外該藥還可產生錐體外系症狀，停藥後給予苯海拉明25mg，靜脈滴注，此後每遇發作給予12.5mg或25mg，約3―5天后緩解。
　　13、生殖系統的毒副作用
　　由於很多腫瘤患者不能存活很長時間，故生殖系統的毒副作用往往不引起臨床工作者的重視。但是隨著惡性骨腫瘤綜合治療的發展，生存率不斷提高，且很多惡性骨腫瘤發病在青少年時期，因此對生殖系統毒副作用的認識成為臨床工作者必須掌握的知識。
　　環磷酰胺是較早被認識到的可致精子缺乏的藥物之一。長期或永久性無精―般是由於精原幹細胞死亡所致，而分化的精原細胞死亡僅致化療後的暫時無精。研究表明精原細胞對順鉑、阿黴素、氮烯咪胺敏感。環磷酰胺在大於l0000mg／m2時，會出現永久性無精且發生率高，阿黴素及氮烯咪胺則多導致暫時無精，大多數患者在完成化療1―2年後可恢復。應用順鉑(600mg／m2)的患者，43％可恢復正常精子水平，低藥量者則95％可於停藥30個月後恢復正常。高劑量順鉑(≥600mg／m2)可致長期不育症。Warne報道了環磷酰胺致女患者提前閉經，這一卵巢損害與年齡有關，年齡大於30一般就不能恢復正常月經了。
　　由於上述的毒副作用，在化療前―定要向患者及其家屬交待清楚，以使他(她)們能夠正確對待這一毒副作用。同時可應用相應的激素替代療法進行治療。
　　14、致癌、致畸的毒副作用
　　正如生殖系統毒副作用一樣，隨著生存率的提高，致畸、致癌也應得到臨床工作者的重視。
　　有報道小兒惡性骨腫瘤患者，化療後繼發新生腫瘤的發生率較高。Orazi報道了骨肉瘤患者應用阿黴素、博萊黴素、環磷酰胺與氮烯咪胺化療後繼發惡性急性單核細胞性白血病。甲氨喋呤通過導致肝纖維化而產生肝細胞癌亦有報道。多發性骨髓瘤在馬法蘭、環磷酰胺、亞硝基脲化療後約3-5年，可產生急性白血病；在應用馬法蘭、強的松並進行放療後可產生黑色素瘤。長期應用環磷酰胺化療後可發生膀胱癌。甲氨喋呤、阿黴素、環磷酰胺等化療藥均有致畸作用，特別是在妊娠期的前三個月使用化療藥更是如此。故一般應勸說患者終止妊娠。甲氨喋呤的致畸表現有顎裂、腦積水、腦脊膜膨出等。
　　15、其他毒副作用
　　阿黴素、放線菌素D和長春新鹼在靜脈給藥時易致靜脈炎且常有血凝塊，為避免這一副作用的出現，應減慢輸液速度。
　　博萊黴素可致雷諾氏現象(Raynaud，s Phenomena)出現。
　　在接受T7、Tl0、Tll方案化療的骨肉瘤、尤文氏肉瘤的年青患者，身高變化不顯著，在保肢手術的設計中應有所考慮。
　　動脈導管內使用順鉑比阿黴素等藥穩妥，但不能排除其對健康組織產生的損害，以致於發生組織壞死。
　　總之，通過對化療藥物毒副作用的分析討論，使我們認識到：不要因懼伯化療藥的毒副作用而隨意減少藥物的劑量或延長給藥間期，影響化療的效果；同時也不能單純強調化療效果而忽視化療毒副作用的存在，引起本可避免的毒副反應，造成不必要的醫源性損害。