射頻消融治療結直腸癌肝轉移

       結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，位居全世界常見惡性腫瘤的第3位，在我國消化系統惡性腫瘤中列第2位。結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastasis, CRLM）是結直腸癌治療的難點問題，也是其最主要的死亡原因。文獻報道，15％～25％的結直腸癌患者在明確診斷時即有CRLM（同時性肝轉移），另有15％～40％在原發腫瘤治療後出現CRLM（異時性肝轉移）；未經治療的CRLM患者，中位生存期僅為6.9個月。手術切除是根治CRLM的最有效手段，5年生存率為23％～58％。以往的數據表明，能夠獲得根治性切除的CRLM患者不足20％；而最近的一項研究表明，在美國1991～2006年間收治的42766例患者中，僅有2121例（5％）接受了手術切除治療。這在一定程度上意味著，對於CRLM治療中手術切除的應用，日趨謹慎；對於大多數CRLM患者，除了化學治療，尚缺乏循證證據支持的更有效的治療手段。
　　射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）是肝腫瘤局部治療的常用手段，具有療效確定、安全性高、創傷小、可重複治療等優勢，可作為早期肝細胞癌首選的治療手段。近十多年來，RFA治療肝腫瘤的經驗日益豐富，設備明顯提高，療效日漸肯定，優勢愈發凸顯，被越來越多地應用於CRLM的治療，取得了可喜的初步療效。本文謹對RFA治療CRLM的現狀及其在CRLM綜合治療中的地位淺述如下。
　　一、射頻消融治療的原理和特點
　　治療肝腫瘤的基本原理是利用射頻電流使癌組織中正負離子高速震盪，摩擦產熱，局部溫度高達105～115℃，導致腫瘤細胞生物膜結構和功能改變、細胞脫水、細胞器破壞、組織凝固性壞死等一系列變化；另外，還能夠通過消融灶周邊區域的微血管栓塞、組織缺氧、枯否細胞激活、細胞因子譜改變等機制增強消融作用。
　　與手術治療相比，RFA治療肝腫瘤有兩方面特點：一是對癌灶進行局部清除，能最大限度的避免正常肝臟組織的無辜性損失；二是可以通過多部位消融，較容易地完成對多發病灶的消融；三是消融後的腫瘤組織留於肝內，部分成分吸收入血，可作為內源性腫瘤抗原。這可以在原有腫瘤免疫的基礎上，進一步激發或放大機體的抗腫瘤免疫應答反應。研究初步顯示，RFA治療後樹突狀細胞抗原提呈功能、腫瘤特異性T淋巴細胞活性、NK細胞活性、肝臟枯否細胞活性均有明顯增強，上述反應對腫瘤有明顯的抑制作用[15-17]。
　　二、RFA治療CRLM現狀
　　年，Rossi等報道了應用經皮RFA治療55例肝腫瘤患者的資料，其中6例為CRLM患者，這很可能是應用RFA治療CRLM最初的文獻資料。1998年，Elias等報道，可將RFA與手術切除聯合應用，擴大手術切除CRLM的適應症。此後，RFA在CRLM綜合治療中的應用日漸增多。
　　雖然RFA治療CRLM的起步不晚於RFA治療肝細胞癌，但就其目前開展的普及程度、研究的廣度和深度以及療效等方面而言，遠落後於RFA治療肝細胞癌。多個隨機對照研究表明，RFA治療早期肝細胞癌的效果與手術切除相當，美國NCCN指南已經將RFA與手術切除和肝移植並列為早期肝細胞癌的三大治癒性手段。而RFA在CLM綜合治療中，則主要用於治療無法手術切除的CLM或手術切除術中的輔助性治療方案，且尚無與其他治療方式療效對比的隨機對照研究。
　　目前RFA治療CRLM開展得尚不夠廣泛的主要原因包括如下：首先，結直腸癌是更為純粹的“外科疾病”，而開展RFA者多是非外科醫師，他們收治這類患者的機會較少，而外科醫師開展RFA者又遠不普遍，這種患者與手段相對分離的態勢使得相關研究難度較大；其次，長期以來，特別是在開展RFA的早期，人們將RFA治療肝腫瘤的適應證侷限於單個小病灶，而CRLM的主要病情特點是多發病灶，這在相當的程度上影響了RFA治療CRLM的開展；第三，由於重複應用RFA、消融邊界等現代理念尚不普及，RFA的優勢尚沒有充分地發揮，這在CRLM的治療中尤為明顯。
　　總結近年來的文獻，可見應用RFA治療CRLM主要有以下兩個方面。第一，治療無法手術切除的CRLM，包括腫瘤緊鄰肝內大血管、手術後殘肝體積不足、全身合併症多、合併肝外轉移癌或拒絕手術切除等情況。第二，手術切除聯合RFA治療CRLM。對於同時累及左右半肝的多發CRLM病灶，可以手術切除較大病灶，同時再應用RFA治療小病灶。對於體積較大的CRLM，RFA還可扮演手術器械的作用，輔助肝臟切除術。以Habib為代表的專用RFA電極，可以將手術預切線消融成一個凝固性壞死帶，既可以減少術中出血，又提供了理想的無瘤切緣。手術切除聯合RFA可降低手術風險，避免過多切除正常肝臟，同時能保證手術療效，因此臨床應用日益廣泛。Mayo等分析了1991～2006年間，2121例CRLM患者的治療方式，發現RFA輔助的肝楔形切除術逐漸增多，而單純肝臟切除術，尤其是肝臟大部切除術（半肝切除術和三葉肝切除術）逐漸減少。
　　三、RFA與手術切除治療CRLM的療效比較
　　資料表明，CRLM患者手術切除術後5年生存率為23％～58％，聯合化療後可達51％～58％。美國臨床腫瘤學會檢索和分析了1996～2007年間發表的73篇關於RFA CRLM治療的綜述和論著，結果顯示，RFA CRLM治療的5年生存率14％～55％，局部複發率3.6％～60％，主要併發症6％～9％；導致研究結果差異較大的主要原因有：納入標準不一（包括CRLM數量、直徑、化療時機的選擇和有無肝外轉移），文獻時間跨度大，RFA路徑不同（經皮、腹腔鏡和開腹路徑）等。
　　近年來，隨著臨床經驗的積累，技術的提升，加之射頻消融儀器的升級，RFA治療無法手術切除的CRLM獲得了與手術切除CRLM相近的5年生存率。Gillams等回顧性總結了40例平均直徑2.3 cm（範圍0.8-4.0 cm）、單發的無法手術切除CRLM患者行經皮RFA治療的資料，平均隨訪38個月。結果表明，從CRLM確診算起，中位生存時間為63個月，1年、3年和5年生存率分別為100％，88％和54％；從RFA治療後算起，中位生存時間為59個月，1年、3年和5年生存率分別為97％，84％和40％。Berber等[5]回顧性比較手術切除與腹腔鏡下RFA治療單發CRLM患者的遠期療效，其中手術切除90例，腹腔鏡下RFA治療68例（無法手術切除者25例，合併症多者24例，肝外轉移10例，拒絕手術者9例），結果顯示，手術切除組和RFA組的5年生存率分別為40％和30％（P = 0.35）。Hur等[7]對比觀察42例手術切除CRLM和25例RFA治療的無法手術切除CRLM患者的遠期存率，其5年生存率分別為50.1％和25.5％（P = 0.0263）；但癌灶＜3.0 cm病例，治療後的的5年生存率卻近似，分別為56.1％和55.4％。作者從外科視角，藉助腹腔鏡和RFA的微創優勢，嘗試性地將RFA應用於43例直徑≤5.0 cm，癌灶≤2個的CRLM患者的綜合治療，獲得了中位生存時間62個月（從CRLM確診算起）或56個月（從RFA治療後算起），1年、3年和5年生存率分別為100％、82.8％和50.9％（從CRLM確診算起）或100％、80.4％和42.1％（從RFA治療後算起）的滿意療效。
　　基於上述資料，我們似可這樣思考，儘管RFA的治療對象為無法手術切除的CRLM，較手術切除組的病情更為複雜，治療難度更大，獲得良好療效的基礎更薄，但通過RFA治療，特別是反覆的RFA治療，可獲得與手術切除組相似的療效；我們雖不能據此推定RFA在CRLM綜合治療中的地位，但至少為進一步嘗試性地應用RFA於CRLM提供了足夠的信心基礎。
　　四、提高CRLM 行RFA療效的策略
　　提升RFA治療CRLM的療效以及在CRLM綜合治療中的地位，應做好以下幾方面的工作。首先，是科學選擇病例。結合RFA治療肝細胞癌的成功經驗，在工作初期，可以嘗試性在選擇癌灶直徑較小（不大於5.0 cm）、數量較少（不多於3個）的病例，以最大程度地保證病理性完全消融。隨著治療團隊經驗的積累，適應證可逐步放寬。第二，合理選擇RFA路徑。不同的路徑適用於不同情況：經皮穿刺路徑創傷最小，操作方便，最適合重複應用；其主要缺點是穿刺時和釋放電極時不直觀，有一定的盲目性，對穿刺點出血缺乏應對，易導致腸瘻、膽瘻等嚴重併發症。腹腔鏡路徑對於外生性或部分外生性、多發性CRLM更有優勢，能直觀地觀察病灶，有可能發現術前沒有發現的新病灶，容易取活組織檢查，可從不同角度穿刺進針，獲得充分的消融邊界；還可將周圍的空腔臟器與瘤體隔開，最大程度地避免臟器損傷。開腹路徑則適合體積較大的CRLM或與手術切除聯合應用。第三，強調病理性完全消融。從病理上看，CRLM的病灶範圍包括主癌灶及其周圍的微轉移灶。要獲得滿意療效，除了要消融主癌灶外，主癌灶周圍要有充分的安全邊界，以保證對癌周微轉移灶的完全消融。第四，規範隨訪。CRLM的發生和發展是多中心、多階段的。對於局部治療來講，術後規範隨訪更具有必要性，以便及時地發現局部殘留灶、復發癌灶和再發癌灶。第五，重複應用RFA。對於消融範圍較大、消融位置困難者，重複應用RF略是獲得完全消融的最佳策略；對於再發病灶，重複RFA也同樣具有確定性的療效。最後是聯合應用化療。文獻顯示，RFA聯合化療有很好的協同作用。我們的做法是，化療按規範的要求應用。FOLFOX全身化療方案在CRLM治療中的價值已經得到國際公認，成為標準治療方案之一；以伊立替康為主的FOLFORI可作為FOLFOX治療失敗的替代方案。在化療週期的間隙中，可擇機進行RFA治療。作為化療的另外一種手段，肝動脈介入化療有其優點，療效也較為確定，但如何將其與一線治療方案聯合使用，尚需進一步臨床研究。
　　五、展望
　　綜上所述，RFA在CRLM綜合治療中的應用日漸增多，地位日益凸顯，但距離充分彰顯其優勢，尚有差距。在今後的臨床實踐和研究中，要重視病例納入標準的一致性，這是評估、比較各手段療效的最基本的前提；要重視技術層面的規範性，這是保證患者安全、提升療效最重要的措施；要重視術後隨訪的規範性，以及對復發和再發病灶處理的有效性，這是提高遠期生存率的有效保證；要加強CRLM各治療方式療效對比的前瞻性研究，這是科學評估其臨床地位最有力的方式。相信，隨著RFA治療CRLM療效的逐步提升，臨床經驗特別是大樣本循證醫學臨床證據的不斷積累，CRLM的治療理念將有相應的轉變，以RFA為代表的局部治療手段在CRLM綜合治療中的地位將日益提升。