結直腸癌肝轉移治療的若干問題

　　結直腸癌是人類最常見的惡性腫瘤之一。在我國乃至世界範圍內，結直腸癌為第三位常見癌症，在上海市，結直腸癌在男性市民中發病率僅次於肺癌，女性僅次於乳腺癌，列第二位。據上海市腫瘤研究所統計資料，在過去的20年間，上海市區結直腸癌發病人數翻了一番：1986年上海市區結直腸癌新發病例1546例，2006年新發病例為3290例。
　　結直腸癌最常見的轉移部位是肝臟。約25％的患者在診斷為結直腸癌時就已經發現肝臟內有轉移病灶；35~55％結直腸癌患者遲早將出現肝轉移，其中2/3患者最終死於肝轉移。據美國癌症協會的數據：2009年美國結直腸癌新病人146,970人，肝轉移病人75,000人， 49,920人死於結直腸癌。
　　結直腸癌肝轉移的治療迄今依然是令人困惑、極具挑戰的問題。資料表明，合併肝轉移的結直腸癌病人若無治療，中位生存僅6～12月，未切除而行化療者，中位生存12～24月，轉移灶根治性切除者，中位生存35~58月。根治性手術切除是病人獲得所謂“治癒性治療”的主要途徑，近十年的數據顯示，肝轉移獲得切除後的病人5年生存率已近60％，而不切除或無法切除的病人，5年生存率為0-5％。因此，手術切除與否，結果截然不同。
　　其他治癒性治療方法還有“消融”（或稱“毀損”），即用射頻、冷凍、微波等方法徹底摧毀肝內病灶，
　　隨著肝臟外科技術的進步，轉移腫瘤在肝臟內的部位已經不再是肝外科醫生所擔心的問題，肝臟外科醫生所考慮的問題是，所有腫瘤可否一次或分次徹底摧毀（切除或消融）？術後剩餘肝臟的體積和功能是否足夠？因此，轉移灶有可能被切除的所有病人都是有手術適應徵的病人，可一次性切除，也可分次切除，除非有手術禁忌症。手術切除的原則是，殘餘肝臟的容積在功能上足夠維持病人生存。一般而言，正常肝臟保留30％應該足夠，而有肝損傷的肝臟（比如大劑量化療後）須保留40％，有的肝硬化的肝臟：40~50％ 。當然，肝容積並非完全反應肝功能儲備，通常需要做其他檢查，以求對肝功能儲備做更全面的瞭解。
　　何謂“根治性切除”？
　　既往有人提出，切緣距腫瘤邊緣1釐米或1釐米以上才是根治性切除。也就是說，1cm切緣是必須的。後續的研究發現，“鏡下陰性切緣”，即顯微鏡下切緣沒有癌細胞，是預後之關鍵，而切緣寬度與是否復發，與生存期長短無關。沒有腫瘤殘留（即R0切除），病人中位生存期46月，有腫瘤殘留，中位生存24月，差異顯著。
　　術中超聲的意義
　　術中超聲就是手術中應用超聲波探查肝臟。其敏感性高於目前所有術前影像學檢查。應用高分辨探頭，可發現肝內3~4mm的微小病灶，可以準確評估病灶與血管、膽管重要結構之關係，對術中決策有重要影響。10~12％病例至少可發現1個術前沒有發現的病灶；使用術中超聲後，68％的手術方案需要改變。目前，我們的常規步驟之一，就是手術打開腹腔後做術中肝臟超聲檢查。
　　化療在結直腸癌肝轉移治療中的意義
　　近年來，化放療在結直腸癌肝轉移的治療中具有越來越重要的地位。幾宗大規模臨床試驗證實：一些原本不可切除的肝內轉移灶，（約10-20％的病人）經化療後縮小成為可切除病灶，切除後的效果與原本就可切除的病人相似；一些原本就可切除的肝內轉移灶先化療後切除，可減少局部復發的機會，患者生存期得以延長；切除後化療也是肝轉移治療中的常用方法，目的是控制局部復發，延長患者生存。
　　化療還是預測病人能否獲得長期生存的一個獨立的預測指標。化療有效的病人經手術切除肝內轉移灶後5年生存率（37％）比化療無效病人（8％）高。
　　部分病人通過化療後肝內病灶經CT等檢查可見明顯縮小，甚至完全消失。醫生通常追求的是腫瘤縮小、原本不可切除變得可切除即可，不追求腫瘤消失。因為即使病灶已不可見，只有極少數（＜4％）轉移灶中的腫瘤細胞完全被殺滅，大部分病人儘管CT等影像學檢查肝內已看不見腫瘤，但是原病灶中的腫瘤細胞可能會捲土重來。另一方面，一旦CT、PET或術中B超已難以發現病灶，外科醫生準確切除腫瘤將會十分困難，增加術後復發的可能性。況且，為達到腫瘤“消失”常需過度化療，無疑將增加化療藥物對肝臟的損害，一旦日後還是需要施行手術，手術風險將增大，手術併發症發生率可能會增加。所以，化療效果好、腫瘤縮小至可以切除，應該當機立斷選擇手術切除。
　　分子靶向治療
　　所謂分子靶向治療其實就是針對與腫瘤細胞生長、增殖相關的特定的重要分子環節，實施有力的定點打擊，從而阻斷腫瘤生長、增殖，或誘導腫瘤細胞走向凋亡。常用的結直腸癌靶向治療藥物有：一、貝伐單抗（Bevacizamab，Avastin），為重組人源化抗 VEGF抗體，2004.12.26獲美國FDA批准，與化療聯用，成為一線用藥，可增加病理性緩解率，降低腫瘤細胞活性。其半衰期為20天（11~50天），如在手術前用藥，在最後一劑用藥6～8周後方可手術，否則易於出現出血、瘻、切口不癒合、肝再生受阻等情況。二、西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux愛必妥），三、帕尼單抗 （Panitumumab, Vectibix維克替比），EGFR抗體，抑制腫瘤細胞增殖，遷移及促進癌細胞凋亡。
　　搶救性治療
　　部分病人對化療抵抗，常用的化療方案均無效時，加用愛必妥等靶向治療藥物可能有效，稱為搶救性治療。約7％原本化療無效者，經搶救性治療後腫瘤縮小，達到切除目的。
　　肝轉移灶的分批次切除（序貫切除）
　　肝內多發轉移灶，無法一次手術切除，可分批次切除。通常的做法是，先行術前化療，然後擇期完全切除（或聯合射頻消融）左肝病灶，同時行右肝門靜脈栓塞或結紮（PVE或PVL），或同時把左右半肝的肝實質分離（ALPPS），這些措施的目的，是促使對側肝（左肝）增生。通常1-4周後想要保留下來的那部分肝臟的容積（FLR）可明顯增加，這時候再把包含腫瘤的右半肝切除。
　　射頻消融治療（RFA）的價值
　　RFA通常與手術聯合應用，是手術切除的補充，射頻消融增加手術切除者數量，但不應完全替代手術切除。單純的RFA後複發率高於手術切除，所以，能切除則切除，其總體預後要好於一味依靠RFA 。
　　結直腸癌同時肝轉移的處理
　　約15~25％的結直腸癌病人在獲得診斷時已出現同時肝轉移，其中，約30％的病人原發灶（即結直腸癌）、肝轉移灶均可切除。傳統的處理方式是分階段手術：大腸癌切除術 2~3個月後 肝切除術。新近，許多醫生選擇為病人做同期切除，即一次手術做兩個部位的切除，認為這樣做是安全的，避免病人承受兩次手術的痛苦。可是，同期手術的創傷畢竟大些，究竟分次手術還是同期手術好，應該個體化決定手術方案，要結合肝轉移的範圍、切除肝的大小、醫生的經驗等通盤考慮。
　　合併肝外轉移的病人的處理
　　既往一貫認為，結直腸癌肝轉移又合併有肝外轉移，是病人預後不良的徵兆，是手術的絕對禁忌症。但近年來對此類病人越來越多地採取積極的手術治療，即肝切除聯合肝外轉移灶的切除。如果能做到完全切除肝內外所有轉移灶（R0切除），其長期生存率（29％）與僅有肝轉移而無肝外轉移行肝切除的病人（38％，p=0.072）相似。關鍵是能否做到沒有殘留地切除所有轉移灶。不能做到完全徹底、有殘留的切除（R1），病人的3年生存率（24％）明顯低於完全切除（R0）的病人（45％）。近20年中有多個涉及肝外轉移聯合切除的大系列報告，5年生存率在20％-28％之間，這是不切除的病人所難以企及的。
　　部分病例介紹
　　病例甲，男，江蘇農民。2002年5月（時年34歲）診斷降結腸癌在當地醫院行左半結腸根治性切除術，術後化療6療程，2004年2月複查，發現肝右葉巨大轉移灶，並腹膜後轉移，輾轉江蘇多家醫院，經介入治療（TACE）、無水酒精注射、全身化療等治療均無效，腫瘤漸增大，出現上腹部持續脹痛。2004年10月，因上腹部脹痛漸重，來我院求診。於2004年10月4日在我院行右半肝切除聯合腹膜後轉移灶切除，術後未行任何治療，3個月後重新開始重體力勞動，現無瘤生存已超過10年。
　　病例乙，男，上海市人。診斷為直腸癌於2005年5月10日（時年50歲）。在本院行直腸癌根治術（Dixon術），術後化療。05年12月5日診斷肝轉移癌行肝部分切除術，2008年4月發現右肺轉移，於2008年4月22日行肺葉切除。現已生存超過9年。
　　病例丙，女，上海市人。 2007年4月13日（時年64歲）。診斷升結腸癌合併同時肝轉移，2007.04.18在復旦大學腫瘤醫院行右半結腸切除，術後化療2療程（奧沙利鉑+希羅達），肝內轉移灶明顯縮小，於2007年7月17日在我院行肝切除術，術後繼續化療6療程，其間加用貝伐單抗（靶向治療）兩次。現生存7年半。
　　病例丁，男，57歲，上海市人。2008年8月診斷直腸癌，外院行放、化療3個月，直腸癌原發灶增大，證明放、化療抵抗，於2008年12月9日 外院行直腸癌根治術（Mile’ s 術）。2009年5月複查發現肝內多發轉移灶，肝內轉移灶增大、增多。患者胃部脹痛不適，症狀漸加重。CT示肝內病灶共7個，其中一病灶直徑3cm，位於第二肝門，肝中靜脈根部與下腔靜脈夾角內。2009年8月25日本院行肝切除術。術中B超發現一個CT未能顯示的小病灶，共切除肝內轉移腫瘤8個，術後順利恢復，上腹部脹痛症狀消失。2009年12月9日複查發現肝右葉復發病灶，直徑約1.5cm，同年12月24日行B超引導下射頻消融（RFA），至今兩次複查CT、多次超聲檢查未見覆發，已恢復工作。