發布於 2022-12-26 14:55

  在今天稱為捷克共和國的約赫姆塔爾(Joachimsthal)遍佈泥炭的森林中,居里夫婦發現了一處廢棄礦,裡面是如黑泥一般的瀝青鈾礦,其中存在一種比鈾更具放射性的新元素。居里夫婦開始著手蒸餾沼澤般的淤泥,以期待能“捕到”那個最純狀態的強勁放射源。在消耗了數噸瀝青鈾礦、400多噸洗滌用水以及數百桶蒸餾廢料後,他們終於在1902年提煉出了0.1克的新元素。這是一種金屬元素,位於元素週期表的遠端。它在黑暗中自燃,發出幽幽的藍光,同時釋放出高強度的X射線。這種元素極其不穩定,是一種介於能量與物質之間奇特的嵌合體,也是可分解成能量的物質。居里夫人稱這種新元素為“鐳”,取自希臘文的“光”。

  鐳的巨大效能揭示了X射線出人意料的新特質:X射線不僅可以攜帶輻射能量穿透人體組織,更能夠深入組織內部釋放能量。倫琴能拍到妻子的手骨照片,是由於X射線的第一個性質:X射線穿透了肌肉與骨骼,在膠片上留下這些組織的陰影。而相比之下,瑪麗-居里的手則受到了X射線第二種性質的痛苦影響:她為了獲取更純的放射能,日復一日地反覆蒸餾,將瀝青鈾礦濃縮到百萬分之一的體積,結果手掌上的皮膚開始磨損、發黑、脫皮,好像組織從裡往外地被燒焦一般。皮埃爾只是將一瓶僅幾毫克的鐳放在口袋裡,輻射就穿透了身上厚厚的尼龍背心,在他胸前留下了永久的傷疤。有人曾在公開的展會上用未加防護措施的激光機器表演魔術,結果輻射外漏,使他的嘴唇起泡腫脹,臉頰皮膚和指甲也開始脫落。鐳最終灼傷了居里夫人的骨髓,導致她終生貧血。

  雖然生物學家完全破解這些輻射效應的機理,還要花費數十年時間,但受到輻射損毀組織的範圍――皮膚、嘴唇、血液、牙齦、指甲,早已向我們提供了重要線索:鐳會腐蝕DNA。DNA是惰性分子,能夠抵抗大多數化學反應,這一特點使它可保持遺傳信息的穩定性。但X射線可以直接擊碎DNA鏈,或產生化學毒素進而侵蝕DNA。面對這樣的破壞,細胞通常會死亡,或者更常見的是中斷分裂。因此,X射線優先殺滅體內分裂最旺盛的細胞,如皮膚、指甲、牙齦、血液這類組織細胞。

  X射線選擇性殺滅快速分裂細胞的能力,受到了人們,特別是癌症研究者的重視。就在倫琴發現X射線一年後的1896年,21歲的米埃爾-格拉比(Emil Grubbe)在芝加哥研讀醫學時突然靈光一閃,想到可用X射線來治療癌症。格拉比富於冒險精神,且極具創造力;他曾在芝加哥的一家生產真空X射線管的工廠工作,製作過一個可用於實驗的真空管雛形。在工廠,格拉比發現整日曝露在X射線下的工人們,皮膚和指甲總是一層一層地剝落,他自己的手也漸漸腫脹開裂。由此他很快就聯想到細胞死亡與腫瘤的關係。

  1896年3月29日,在位於芝加哥霍爾斯特德大街(這個街名與外科醫生霍爾斯特德無關)的一家電子管廠內,格拉比臨時製作了一隻X射線管,用來照射罹患乳腺癌的老年婦女羅絲-李(Rose Lee)。李在做了乳房切除手術後,癌症仍舊復發,她的胸部長出了一個巨大的腫瘤,令她十分痛苦。她被引薦給格拉比做最後一搏,更多的是為了滿足格拉比的實驗好奇心,沒有奢望能取得任何臨床效果。格拉比翻遍了工廠,尋找可以遮住乳房其他部位的物件,卻連一片金屬板都沒找到。他只好用在一隻中國茶罐的底部找到的鋁箔紙包裹住李的胸部。格拉比連續18個晚上,持續用射線對她的腫瘤進行照射。治療過程十分痛苦,但小有成效。李的乳腺腫瘤發生了潰爛和緊縮,這是X射線治療史上第一例有文獻記載的局部反應。但是在初次治療的幾個月之後,李開始出現眩暈和嘔吐感。她的惡性腫瘤已轉移到了脊柱、腦、肝等部位,不久就去世了。於是,格拉比又在無意中得出一項重要結論:X射線只可用於治療原位腫瘤,對於轉移後的腫瘤,效果微乎其微。

  治療效果雖然短暫,但格拉比仍然受到了鼓舞,他開始利用X射線去治療大量的原位癌患者。隨著X射線診室在歐洲和美國如雨後春筍般湧現出來,腫瘤醫學的一個新分支――放射腫瘤學,誕生了。到20世紀初,雖然距倫琴發現X射線尚不足十年,但醫生們對放療治癒癌症可能性的狂熱卻不斷膨脹。1901年,一位芝加哥醫生評論道:“我完全看不出這個治療方法有甚麼侷限性,我相信它絕對可以治癒所有類型的癌症。”

  1902年居里夫婦發現鐳之後,外科醫生已可憑恃比以前強烈數千倍的射線能量治療腫瘤。醫學界在一陣狂熱中,召開了各種關於高劑量放射療法的會議、成立各種學會。為了使原位病灶獲得更高劑量的X射線輻射,鐳被灌入金線,直接置入腫瘤內部。外科醫生將氡片植入患者腹部治療腹內腫瘤。到了20世紀三四十年代,美國出現了全國性的鐳生產過剩,以至於各類期刊的尾頁上都登有鐳的廣告,希望出售給一般人使用。與此同時,真空管技術也齊頭並進。至50年代中期,形形色色的電子管可以向所有的癌組織投放高劑量的X輻射。

  放射治療把癌症醫學推進到了一個載滿期望和危險的原子時代。當然,人們所使用的詞彙、圖像和隱喻都帶有原子力量直撲癌症的強烈象徵。如“粒子迴旋加速器”、“超高壓輻射”、“線性加速器”、“中子束”。有人曾被要求將X射線治療想象成“被上百萬個微小子彈的能量擊中”。另有人認為放射線治療充滿了驚悚與恐懼,彷彿太空旅行一般:“病人被安置在氧氣艙內的擔架上。由醫生、護士和技術人員六人組成的醫療小組在一旁穿梭忙碌。放射科醫生調整電子感應加速器就位;將氧氣艙的門砰然關閉之後,技術人員向裡面加壓注氧;保持滿壓15分鐘後……放射科醫生打開電子感應加速器,對腫瘤進行輻射,治療完畢,再用深海潛水模式給患者減壓,然後送往康復室。”

  治療室塞滿了患者,群進群出,來去匆匆,治療過程由閉路電視監控,加壓、增氧、減壓,然後再將患者送回康復室,病人經過了這番猛烈的放射性治療,猶如接受了一次無形的洗禮。

  放療對於某些類型的癌症,的確是一種福音。像外科手術這種方式一樣,輻射對消除原位限制性癌症有顯著療效。在X射線下,乳腺腫瘤被摧毀,淋巴腫塊消融。一位患腦部腫瘤的女士從長達一年的昏迷中醒來,竟能在病房裡觀賞一場籃球賽。

  但是就像手術療法一樣,放射治療也有其先天的不足。埃米爾-格拉比在最早期實驗治療中,就已經碰到了它的第一個侷限:由於X射線只進行局部照射,所以對於已轉移的腫瘤,治療效果有限。即便醫生可以把輻射劑量加大為2到4倍,但這仍無法轉化為更好的療效。相反,不加選擇地濫用照射,會使病人因劑量遠超過人體耐受範圍而留下瘢痕、失明和灼傷。

  X射線的第二個侷限更是陰險駭人――輻射造成癌變。X射線殺滅快速分裂細胞的特殊效應(DNA損傷),也造成基因的致癌突變。在20世紀10年代居里夫婦發現鐳後不久,新澤西州一家名為“美國鐳”(U.S. Radium)的公司,將鐳與塗料混合製成了一種叫“昂達克”(Undark)的夜明塗料產品,它在夜晚可以散發出帶綠色的白光。雖然知道鐳有多種副作用,美國鐳公司還是促銷其昂達克用於鐘錶的錶盤,誇耀其為夜光錶。繪製錶盤是一種精密的手工技術活兒,因此從業員工一般都是雙手靈巧穩健的年輕姑娘。她們被鼓勵在無防護的情況下使用這種夜明塗料,並且經常用舌頭舔筆尖,以確保能在錶盤上畫出精細的刻度。

  不久,這些姑娘就開始抱怨下頜痛、疲勞,以及皮膚、牙齒出現問題。20年代末的醫學調查表明,她們下頜的骨頭已經壞死,舌頭上留下了輻射疤痕,而且大多數都已經患上慢性貧血症(嚴重骨髓損傷的一種表現)。輻射測量儀檢測發現,一些婦女的身體竟能發出輻射。接下來的數十年,這些曝露於鐳輻射的工人身上迅速生出大量鐳放射線引發的腫瘤,包括肉瘤、白血病,以及骨、舌頭、頸部和下頜的腫瘤。1927年在新澤西,五名受到輻射嚴重影響的女孩,對美國鐳公司提出控訴,當時媒體把這一群女孩稱為“鐳女郎”。她們之中雖尚無人患上癌症,但她們一直遭受日益嚴重的鐳毒害,下頜、皮膚和牙齒已經壞死。一年後,這件案子達成庭外和解,每個女孩得到10000美元的賠償金,以及每年600美元的生活費和醫療費。但“賠償金”並未完全賠付,因為許多鐳女郎身體太虛弱,連上法院舉手宣誓的力氣都沒有,在案子得以解決後不久,她們就因白血病或其他癌症而香消玉殞。

  居里夫人於1934年7月因白血病去世。埃米爾-格拉比遭受的X射線輻射相對較弱,但也飽受長期輻射的致命影響。到40年代中期,由於手骨壞死和壞疽,格拉比的手指被一根接一根地切除,以除掉壞死和長疽的骨頭;他的臉也一再手術,切除因放射線誘發的腫瘤和癌變前的疣。1960年,85歲的格拉比於芝加哥去世,當時有多種腫瘤已經擴散到了全身。

  對於癌症的治療來說,放射療法處於複雜的十字路口:有時,放療可以治癌,有時又會致癌,這無疑給癌症科學家最初的狂熱潑了一盆冷水。儘管輻射是一把無形的利刃,但它仍然是一把刀。而這把刀,無論多麼靈巧和犀利,在抗癌的戰爭中也僅能止步於此了。人們需要一個更具分辨力的治療方法,特別是針對轉移性癌症。

  1932年,與霍爾斯特德同時代發明了根治性乳房切除術的紐約外科醫生威利-梅耶,受邀在美國外科協會年會上發言。梅耶當時重病在床,明知自己已無法參加這個會議,還是準備了一份簡短的、僅有六段的演講詞,讓別人代為傳達。5月31日,在梅耶死後六星期,這封信在滿堂的外科醫生面前被大聲宣讀。他在信中坦承,癌症醫學已經走到了某種死衚衕,亟待開闢新的方向。梅耶寫道:“如果在合適的根治性手術後,對每個病例都能夠進行系統性的生物性術後治療,我們相信,大多數此類病人都可治癒。”

  梅耶抓住了關於癌症的一個深層原理――癌症,即使是原位癌,也必然正在蓄勢等待從自身的桎梏中爆發而出。許多病人都是等到這個時候,才去尋求醫生的幫助,但為時晚矣,癌症已經擴散,超出了外科手術的作用範圍,就像黑膽汁一樣四處流竄。這正像早在將近兩千年前,蓋倫就已經生動地預想到的一樣。

  事實上,可能蓋倫終究還是正確的,就像德謨克利特(Democritus)偶然間得出的關於原子的警句,抑或像在人們發現星系之前的幾百年,伊拉斯謨(Erasmus)就做出了關於宇宙大爆炸的猜想一樣。當然,蓋倫錯認了癌症真正的起因――並沒有甚麼“黑色的膽汁”塞滿身體並在混亂中起泡形成腫瘤。但他以其夢幻、本能的比擬說法,奇蹟般地描述了癌症的某些本質。癌症往往是一種體液疾病,它像螃蟹一般橫行霸道,並且四處流動。它可以經由無形的通道,從一個器官鑽進另一個器官。正如蓋倫所理解的那樣,癌症是一種系統性疾病。

  染色與死亡

  那些沒有經過化學或藥學訓練的人,可能不會意識到治療癌症到底有多難。程度幾乎――並不完全是,只是幾乎――像是要找到一種溶劑,它既可以溶解掉左耳,又能使右耳完好無損。癌細胞與其前身正常細胞之間的差異,竟是如此地微小。

  ――威廉-沃格洛姆(William Woglom)

  生命是……一場化學事件。

  ――保羅-埃爾利希(Paul Ehrlich)

  寫於1870年的學生時代

  系統性疾病需要系統性的療法,但是怎樣的系統性療法才可以治癒癌症呢?是否有一種藥物,可以像顯微外科醫生實施藥理乳房根除術一樣,在切除癌細胞的同時又可使正常組織免受傷害?憧憬著這種神奇治療術的不單是威利-梅耶,他之前歷代的醫生也曾幻想這種藥物的出現。但是怎麼可能有這樣一種藥物,可以貫穿整個身體,卻僅僅攻擊患病的器官呢?

  學界將藥物能分辨它的預期攻擊標靶與其宿主的能力稱為“特異性”(specificity)。在試管中殺滅癌細胞並不很困難:在化學世界中充滿著各種有毒物質,即使極微量,也能在數分鐘內殺死癌細胞。困難的是要找到一種能選擇標靶的毒藥,它既能殺死癌細胞,又不傷害患者。不具備這種特異性的全身治療無異於一顆濫殺無辜的炸彈。梅耶知道,抗癌毒素要想變成有效的良藥,就得像一把極其靈巧的刀,可以選擇性地切除癌症部位而保全患者。

  人們尋覓這種具有分辨敵我性能的系統性抗癌藥物,卻因對另一類完全不同的化學品的搜尋而加速了步伐。這故事要從殖民主義及其主要掠奪品棉花講起。在19世紀50年代中期,滿載著棉花的船隻從印度和埃及駛來,將貨物卸在英國的港口,布料加工在英國成了一項欣欣向榮的商業,足以支撐起所有的附屬產業。一個龐大的工業網絡迅速在英國中部發展起來,並向格拉斯哥(Glasgow)、蘭開夏郡(Lancashire)和曼徹斯特(Manchester)延伸擴展。紡織品出口成了英國經濟的領頭羊。從1851年到1857年間,英國印染品的出口量增長了3倍多,從每年600萬件漲到2700萬件。1784年,在英國出口總量中,棉製品僅佔6%。而到了19世紀50年代,這一比例達到了頂峰――50%。

  紡織工業的繁榮帶動了染色工業的興盛,但是紡織和染色這兩種工業在工藝上的步驟卻意外脫節了。染色,不同於紡織,仍是一項未工業化的行業。染料要從易腐爛的植物中提取,如從土耳其茜草根中提取褐紅色,從槐藍屬植物中提取深藍色。使用這些古老的技藝需要耐心、專業知識和不斷的觀察。用染料給織布印花(如生產廣受歡迎的印花布)更具挑戰性,需要在多個步驟中使用增稠劑、媒染劑和溶解劑,經常需要染色工花費數星期才能完成。因此,紡織業需要專業的化學家來溶解漂白劑和清潔劑,監督染料的提取,並找到加快著色的方法。因此,這種專注於紡織品染料合成、被稱為“實用化學”的新學科,很快風靡倫敦各處的技術院校。

  1856年,就讀於其中一所院校的18歲學生威廉-珀金(William Perkin)無意間發現了一種後被譽為“染料中的聖盃”的化學染料,它可以由最普通的化學品簡單合成。珀金在倫敦東區的公寓中搭建了一個臨時性的實驗室。實驗室只有普通房間的一半大,狹長而侷促,擺放了一張桌子和幾個存放實驗瓶的架子。他用偷運來的燒瓶加熱硝酸和苯,結果發生了出人意料的沉澱反應――試管中形成了一種化學物質,有著磨碎的淡紫羅蘭顏色。在一個沉迷於製作染料的時代,任何一種有顏色的化學物質都被視作潛在的染料。珀金將棉花放進燒瓶中輕輕一蘸,結果證明新生的化學物質會令棉花著色。此外,這種新型化學物質運用在染色中還具有不會褪色,也不易擴散的特性。珀金把它稱作苯胺紫(anilinemauve)。

  珀金的發現為紡織業帶來了福音。苯胺紫便宜且不會變質,遠比植物染料容易生產和保存。並且,珀金很快發現它的母體化合物可以用作其他染料的基礎材料,是一種側鏈多樣的化學結構,可產生一系列的鮮豔色彩。到了60年代中期,在歐洲的服裝工廠裡到處都是淡紫、藍色、洋紅、碧綠、正紅、紫色等新型合成染料。1857年,不到19歲的珀金成為倫敦化學學會的一名全職研究員,也是有史以來獲此殊榮最年輕的才俊之一。

  雖然苯胺紫是在英國發現的,但是染料的製造卻在德國達到了頂峰。19世紀50年代後期,德國作為一個迅速工業化的國家,一心想要在歐美紡織品市場一展宏圖。但德國不像英國,它幾乎沒有任何獲得天然染料的渠道。那時候,殖民者瘋狂掠奪土地,世界被瓜分得七零八落,瀕於殆盡。因此,德國的紡織廠必須自己開發人造染料,希望能夠重新擠進這個它們曾經營不善、幾近摒棄的行業。

  在英國,染料製造很快就成為了一項錯綜複雜的化學產業。而在德國,由於受到紡織業的刺激,染色工業得到國家補貼,再由經濟增長推波助瀾,合成化學煥發出勃勃生機。1883年,德國出產的一種仿天然洋紅色的亮紅色化學染料,其年產量高達12000噸,遠遠超過倫敦珀金工廠的產量。德國化學家快速生產出了色彩更豔、品質更優、價格更便宜的化學制劑,橫掃整個歐洲的紡織工廠。到80年代中期,德國已躍升為這場化工競賽(這也預示了後來出現的更加醜惡的軍備競賽)的領跑者,成為歐洲的“染缸”。

  最初,德國紡織業的化學家只在染料工業的範疇內從事研究和製造。但隨著染料工業的大獲成功,化學家不僅合成染料和溶劑,還開始向整個新型分子的領域進軍,開發包括酚、醇、溴化物、生物鹼和酰胺等自然界沒有的化學物質。到了70年代後期,德國的合成化學家創造出大量的化學分子,但他們並不知道這些分子該用於何處。“實用化學”產業幾乎成了一幅諷刺畫――為自己爭相創造出來的產品竭力尋找實際的用途。

  合成化學和醫學的早期互動在很大程度上令人失望。17世紀的內科醫生基甸-哈維(Gideon Harvey)曾經稱化學家是“無恥、愚昧、自負、肥胖、自命不凡的吹牛家”。這兩個學科之間一直相互輕視和憎惡。1849年,威廉-珀金在皇家學院的老師奧古斯特-霍夫曼(AugustHofmann)黯然承認了醫學和化學之間的鴻溝:“這些化合物中尚沒有一個能用在人體上。我們還不能使用它們治療疾病。”

  但實際上,霍夫曼知道,合成領域和自然領域之間的界限遲早會瓦解。1828年,柏林科學家弗里德里希-沃勒(Friedrich Whler)發動了一場超自然的科學風暴,他通過煮沸普通的無機鹽氰酸銨合成出原本由腎臟才能產生出的尿素。沃勒的實驗看似平常,卻有著舉足輕重的意義。尿素是一種“天然的化學物質”,但沃勒的尿素前身卻是無機鹽。“一種由天然物質產生的化學物質可以在燒瓶中輕易地衍生出來”,這簡直就顛覆了對生物體的全部觀念:幾個世紀以來,人們認為生物體內的化學反應都帶有某些神秘特質,一種無法在實驗室複製的活力本質。這一理論被稱為“活力論”。但沃勒的實驗一舉擊碎了活力論,證明有機物和無機物之間可以相互轉化,生物學即是化學。甚至可能人體與一團激烈反應的化學物質沒有差別,不過是有胳膊、腿、眼睛、頭腦和靈魂的燒杯。

  隨著活力論的破滅,這一邏輯也不可避免地擴展到醫學。如果生命中的化學物質可以在實驗室中合成,那麼它們能作用於活體嗎?如果生物和化學可以這樣互換,那麼燒瓶中衍生的分子能否影響生物有機體的內部運作呢?

  沃勒本身是一位內科醫生,在自己的學生與合作者的協助下,他試圖從化學世界迴歸到醫學領域。但是他合成的分子仍舊太簡單了,僅是化學的“簡筆畫”,要對活的細胞產生影響,需要更復雜的分子。

  其實,這種複雜的化學物質已經存在了:法蘭克福染料廠的實驗室裡面就有很多。要搭建生物學和化學之間的橋樑,沃勒只需要一天的短途旅行,從他在哥廷根的實驗室到法蘭克福的實驗室即可。但不管是沃勒,還是他的學生,都沒有完成這個最終的旅程。大片載有分子的嵌板仍然無所事事地躺在德國紡織化學家的架子上;而醫學革命的先驅者,可能還在另一塊大陸之外。

  從沃勒為印染工業進行尿素試驗,到與活細胞發生真正的聯繫,整整50年的時間。1878年,萊比錫城一名24歲的醫學院學生保羅-埃爾利希(Paul Ehrlich)在尋找論文課題時,提出使用服裝染料(即苯胺和它的有色衍生物)給動物身體組織染色。埃爾利希原本只是希望動物組織染色後可以更容易地在顯微鏡下觀察。但出乎意料的是,染色後的組織並非一團模糊。苯胺衍生物只對細胞進行了局部染色,某種特定結構因著色被突顯出來,而其餘部分則被忽略。這種染料似乎可以區分藏在細胞中的化學物質,與其中一些結合,而放過其他部分。

  這種分子特異性在染料和細胞的反應中表現得如此生動,讓埃爾利希魂牽夢繞。1882年,在羅伯特?科赫(RobertKoch)的協助下,他又發現了另一奇異的化學染色斑點,這一次是分枝桿菌(mycobacteria),科赫曾發現它是肺結核的病因。幾年後,埃爾利希發現,某些毒素注入動物體內後,能夠產生“抗毒素”(後被稱為“抗體”),它以超常的特異性結合毒素並使其失活。他從馬的血液中提純了抗白喉毒素的特效血清,然後轉往斯坦格利茲(Steglitz)的血清研究檢測院,在加侖桶中製備這種血清。後來他移居法蘭克福建立了自己的實驗室。

  但是埃爾利希越是廣泛探索生物領域,就越是繞回到自己原來的觀點。生物世界裡充滿了這樣的分子――它們能夠挑選出自己的夥伴,就像設計精巧的鎖能匹配一把鑰匙。毒素緊緊黏附著抗毒素,只顯示出細胞特定部分的染色,能在一群混合的微生物中準確地挑出其中某類化學染色。埃爾利希推斷,如果生物學是一場精心安排的拼圖遊戲,那麼如果有某種化學物質可以區分細菌細胞和動物細胞,並且能夠殺滅前者而不觸及宿主,豈不更好?

  一天深夜,埃爾利希參加完會議,在從柏林返回法蘭克福狹窄的夜車車廂中,興致勃勃地向另外兩位科學家同行描述他的想法:“我突然想到……應當能夠找到一種人工合成的物質,它可以針對某些疾病產生真正的、特異的療效,而不僅僅是緩和病徵……這種有療效的物質,必須能直接消滅引起疾病的微生物;它不是通過‘遠距離作用’,完全是在該化合物與寄生物緊密結合的情況下才發揮作用。這些寄生物只有在與化合物有特別關係、有特異親和性時,才會被殺滅。”

  當時,與埃爾利希同一車廂的學者已經打起盹來。但是,他在這節車廂中的激昂陳辭卻以其純粹、根本的形式道出了醫學界最重要的思想之一。“化學療法”――使用特定化學物質治療疾病的這一觀念,在這個午夜時分誕生了。

  埃爾利希開始在他熟悉的地方尋找“有療效的化學物質”:染色工業的化學品,如未被髮掘的寶庫一般,在他早期生物學試驗中發揮了關鍵性的作用。他的實驗室就在法蘭克福繁榮的染料工業區周邊,靠近法蘭克福阿尼林法本工廠(Frankfur ter Anilin farben-Fabrik)和利奧波德-卡塞拉公司(Leopold Cassella Company)。他只需走一小段路穿過山谷,便能輕易獲取化學品及其衍生物。於是,埃爾利希有了數千種化合物可供使用,開始著手進行一系列實驗,測試它們在動物身上的生物學效應。

  他開始獵尋抗菌的化學物質,部分原因是他已經知道化學染料會明確地結合細菌細胞。他用能引起可怕的昏睡病的布氏錐體蟲(trypanosomabrucei)感染老鼠和兔子,然後再給它們注射化學衍生物,以確定其中是否有某種藥物可遏制感染。試驗了幾百種化學品後,埃爾利希與其合作者找到了他們的第一種抗生素:一種鮮豔的紅寶石色染料衍生物,埃爾利希稱之為“錐蟲紅”(TrypanRed)。這個以疾病和染料顏色並列命名的名字,主宰了醫學史近一個世紀的時間。

  受到這一發現的鼓舞,埃爾利希又進行多項化學實驗。生物化學的宇宙向他敞開了大門:這是一個由各種特殊性質的分子組成、被不同尋常的規則所統治的天地。在血液中,有些化合物從前體物變為活性藥物,另一些則從活性藥物變為失活分子。有些化合物隨尿液排出,另外一些聚集在膽汁中,或是在血液中被立刻分解。一種分子可能在動物體內存活好幾天,但它的化學表親(只在關鍵的幾個原子上有差別的一種變體)卻可能在幾分鐘內就在體內消失。

  1910年4月19日,在威斯巴登(Wiesbaden)群賢雲集的內科醫學大會上,埃爾利希宣佈又發現了一個有“特異親和性”的分子,引起極大轟動。這種新藥被神秘地稱為“化合物606”(compound606),可有效對抗一種惡名昭著、且能引發梅毒的微生物――梅毒螺旋體(Treponemapallidum)。在埃爾利希生活的時代,“歐洲18世紀的隱疾”――梅毒,仍是聳人聽聞的惡性傳染病。埃爾利希知道,一種抗梅毒的藥物一定會迅速引起轟動,他已做好準備。在聖彼得堡的醫院,化合物606已經被秘密地用於病人身上進行測試,後又對馬格德堡醫院(Magdeburg Hospital)的神經梅毒病人進行了再次測試;每次實驗都獲得了非凡的成功。在赫斯特化工廠(Hoechst Chemical Works)的資助下,一間大型工廠拔地而起,準備投入商業生產。

  埃爾利希在錐蟲紅和化合物606方面的成功,證明了疾病只是病理上的鎖,有待正確的分子將其解開。如今,潛在的可被治癒的疾病在他眼前一望無際。埃爾利希把自己的藥稱為“神奇的子彈”,之所以稱其為“子彈”,是因為它們具有殺菌能力,而“神奇”則指其特異性。這種表達散發著古老的、有如鍊金術一般的光彩,它將在未來的腫瘤學研究中不斷迴響。

  梅毒和嗜睡症(trypanosomiasis)是微生物引起的疾病。埃爾利希的神奇子彈還有最後一個目標。要擊潰癌症。他緩緩地向著這一終極目標推進。從1904年到1908年之間,埃爾利希利用他龐大的化學火藥庫,精心配備、設計了幾套方案去尋找抗癌藥物。他嘗試了酰胺、苯胺類、磺胺類衍生物、砷、溴化物和乙醇,企圖殺滅癌細胞。但連戰皆北,無一奏效。他發現,對癌症有毒害作用的物質,也都不可避免地連累正常細胞。受此打擊,他甚至開始嘗試更荒誕的方法,比如控制細胞新陳代謝,餓死惡性腫瘤細胞;或者用誘餌分子誘騙它們死亡(這一策略的提出比蘇巴拉奧的抗葉酸衍生物早了將近50年)。但是,這一搜尋具有識別癌細胞和正常細胞能力的終極抗癌良藥的努力,仍然是徒勞的。他的藥理子彈識別力太低且威力過小,遠稱不上神奇。

  1908年,由於特異親和性原理的發現,埃爾利希獲得諾貝爾獎;不久之後,德國威廉大帝(Kaiser Wilhelm)在自己的王宮裡私下接見了他。威廉大帝是出了名的憂鬱症患者,被各種真真假假的疾病所困擾,正遍尋良方以解疾困。他想知道埃爾利希手邊是否有抗癌藥物。

  埃爾利希沒有正面答覆。他解釋,癌症細胞與細菌細胞是有根本區別的兩種標靶。特異親和性依靠的並非“類同”性,而是與其相反的特性,即“相異性”。埃爾利希的化學物質能成功命中細菌,是因為細菌酶與人體酶有根本差異;但在癌症方面,癌細胞與人體正常細胞的相似,使得化學物質幾乎不可能命中癌細胞。

  埃爾利希沿著這條思路繼續說著,幾乎沉醉在自己的思索中(而沒有理會聽眾的反應)。他只重複著一些深奧的主題,一個初生的想法在腦中盤旋:為了擊中異常細胞,就必須譯解正常細胞的生物性質。在初次邂逅苯胺的幾十年後,他再一次繞回到“特異性”的老問題上,探究暗藏在每一個活細胞內的生物學條碼。

  威廉大帝聽得一頭霧水,對這一番看不見盡頭的沉悶探討也感到索然無趣,於是匆匆結束了這次會面。

  1915年,埃爾利希因患肺結核而病倒,這很可能是他在科赫的實驗室時期種下的病根;他前往巴特霍姆堡(Bad Homburg)進行療養,這是一個溫泉小鎮,因治療性的碳鹽浴而著名。從房間眺望,遠處的平原一覽無餘,他痛心地看著自己的祖國投入第一次世界大戰中。曾經供應他治療性化學藥品的染料化工廠,都轉而大規模地為軍用毒氣生產化學原料,拜耳(Bayer)和赫斯特(Hoechst)也在其中。其中一種特別的毒氣是一類無色的高熱液體,由硫二甘醇溶劑(一種染料中介物)和沸騰鹽酸的反應制得。這種氣體的味道極其獨特,據說讓人聞起來像芥末、燒焦的大蒜或過火後的山葵地。這就是後來眾所周知的芥子氣。

  埃爾利希去世兩年後,1917年7月12日,一個霧氣濛濛的夜晚,一排排帶有黃色小十字標記的炮彈如冰雹般砸向靠近比利時小鎮伊普爾(Ypres)的英軍駐地。據一位士兵回憶,炸彈內的液體迅速汽化,“黃綠色的濃密雲團遮蔽了夜空”,然後在冰冷的空氣中四處蔓延。在軍營和戰壕中沉睡的士兵被一股令人作嘔的刺鼻氣味驚醒。幾十年後,當年倖存下來的人仍然清楚地記得這種味道:刺鼻的山葵氣味在白堊田野裡遍地瀰漫。轉瞬之間,士兵們在泥地裡涕淚橫流,咳嗽不止,四散奔逃。他們到處尋找遮蔽物,在死屍堆裡盲目地爬行。芥子氣透過皮革、橡膠,浸入層層的衣物。它像毒霧一般,數日籠罩著戰場,直到死屍上都有了芥末的味道。僅在那一晚,芥子氣就令2000名士兵傷亡。一年之中,就有數千人因芥子氣死亡。

  氮芥所造成的急性短期傷害包括呼吸困難、皮膚灼傷、水皰、失明,實在是太可怕了,以至於人們都忽視了它的長期影響。1919年,美國病理學家愛德華和海倫?克倫巴爾夫婦(Edward and Helen Krumbhaar)分析了伊普爾轟炸對幾位倖存者的影響。他們發現生還者的骨髓情況異於常人。正常的造血細胞已經乾癟,骨髓怪誕得像燒焦、炸燬的戰場,明顯地衰竭了。那些人都患有貧血,需要輸血治療,而且輸血需要頻繁到每月一次。他們極易受到感染,白細胞數經常低於正常水平。

  若是發生在恐怖事件較少的太平世界,這則新聞可能會在癌症醫生中引發一場小小的騷動。因為儘管有明顯的毒性,但這種化合物畢竟只以骨髓為目標,且只清除了某種特定群體的細胞,可以說這是一種具有特異親和性的化合物!但在1919年的歐洲,到處都是恐怖事件,這一發現看似並不比其他事件更引人關注。克倫巴爾夫婦在一本二流醫學期刊上發表了他們的論文,但很快湮滅在戰爭健忘症中。

  戰時的化學家回到他們的實驗室,去設計新的化學物質以用於其他戰場,而埃爾利希學術遺產的繼承人,則繼續四處去搜尋特異性化學物質。他們尋找可以除去人體內癌症的“神奇子彈”,而非讓受害者半死不活、失明、起水皰和終身貧血的毒氣彈。他們的夢幻子彈最終竟出現在劇毒的化學武器中,這看起來像是一種對特異親和性的曲解,殘酷地扭曲了埃爾利希的夢想。

  毒化空氣

  如果這藥完全無效怎麼辦……?

  如果它是毒藥怎麼辦……?

  ――《羅密歐與朱麗葉》(Romeo and Juliet)

  “我們要在第一幕就製造毒害的氣氛,讓正派的人沒有一個願意看完這齣戲。”

  ――詹姆斯-沃森(James Waston),1977年論化療

  每一種藥都是偽裝的毒,16世紀內科醫生帕拉賽蘇斯(Paracelsus)如是說。但是癌症的化學療法在消滅癌細胞的痴迷中,卻逆向應用了帕拉賽蘇斯的邏輯:每一種毒可能都是化了妝的藥。

  1943年12月2日,也就是黃十字炸彈落在伊普爾25年多之後,一隊納粹德國空軍飛臨駐紮在意大利南部巴里市外海港的美國艦隊上空,投下了一連串炸彈。船隻立即中彈起火。甚至連美國水兵都不知情的是,艦隊中的約翰-哈維號(John Harvey)艦船上竟裝載了70噸的芥子氣以備不時之需。當哈維號爆炸時,船上的毒氣也隨之爆炸,相當於盟軍自己轟炸了自己。

  德軍的突襲獲得了出乎意料的成功,戰果駭人。巴里周邊的漁夫和居民開始抱怨空氣中有刺鼻的燒焦大蒜味和山葵味。滿身汙穢、浸透油汙的年輕美國水兵,被人在附近的海面打撈救起,他們渾身劇痛,腫脹的雙眼緊緊閉合。救援人員給他們灌以茶水、用毛毯把他們緊緊包住。而這樣做只會讓毒氣更進一步滲入他們的體內。在617名獲救者中,有83名在第一週死亡。毒氣迅速在巴里海港擴散,留下了一道毀滅的弧線。在接下來的幾個月內,有近千男女死於併發症。

  媒體稱此次事件為“巴里事件”,同盟國在政治上備感尷尬。受傷的士兵和水手被迅速安置回美國,醫療檢驗員也秘密跟進,對死者進行屍體解剖。驗屍報告揭示了克倫巴爾夫婦的早期發現。最初在爆炸中倖存的人,後來卻死於傷病,他們血液裡的白細胞幾乎消失不見,骨髓也已燒焦、耗盡。很明顯,這種毒氣只以骨髓細胞為標靶,以一種奇特的方式模仿了埃爾利希的“治癒性化學物質”。

  巴里事件加速了美軍對戰爭毒氣及其對士兵影響的研究。一個名為“化學戰爭部”(Chemical Warfare Vnit)的保密單位得以成立,隱身在戰時“科學研究與發展辦公室”(Office of Scientific Research and Development)裡,目的是為了研製軍用毒氣。全美各地的研究機構都接到了研製各種毒性化合物的合同,其中一份研究氮芥的合同籤給了耶魯大學的兩名科學家,路易斯-古德曼(Louis Goodman)和阿爾弗雷德 吉爾曼(Alfred Gilman)。

  古德曼和吉爾曼對芥子氣“起皰劑”的性質,如灼傷皮膚和黏膜的特性,並不感興趣,反而是著迷於克倫巴爾效應(Krumbhaar effect)――這種毒氣具有大量殺死白血細胞的能力。這種效應,或其弱化的類似效應,是否可以應用在像醫院這樣一個可控的環境中,用其微小、可控的劑量來對付惡性白細胞呢?

  為了驗證這一想法,吉爾曼和古德曼從動物實驗著手。他們把芥子氣通過靜脈注射進兔子和老鼠的體內,結果令血液和骨髓中正常的白細胞幾近消失,而且並未引起任何灼傷起皰的反應,實現了兩個藥理效應的分離。吉爾曼和古德曼備受鼓舞,轉向人體實驗,以淋巴癌――生於淋巴結的癌症,為治療對象。1942年,他們說服胸腔外科醫生古斯塔夫-林德斯科格(Gustaf Lindskog),利用連續十劑量的芥子氣靜脈注射,來治療一位48歲的身患淋巴瘤的紐約銀器匠。這是一場孤注一擲的手術,但它成功了。與在老鼠體內取得的效果一樣,藥物在人體內產生了不可思議的緩解作用。腫脹的腺體不見了。臨床醫師將這種現象描述為癌症發生了怪異“軟化”,彷彿蓋倫在約兩千年前所生動描述的“癌症的硬殼”融化了。

  但是,接下來複發反應仍不可避免,軟化的腫瘤又重新硬化,一如法伯那已經消失的白血病,再一次猛烈地復發了。古德曼和吉爾曼在戰爭年代必須保守秘密,不過最終在1946年發表了他們的成果,恰好就在法伯發表葉酸拮抗物論文的幾個月前。

  在紐約,耶魯大學以南僅幾百英里的伯勒斯-維爾康(Burroughs Wellcome)實驗室裡,生物化學家喬治-希欽斯(George Hitchings)也藉助埃爾利希的方法,試圖找到具有能夠殺死癌細胞特殊能力的分子。受到耶拉-蘇巴拉奧的葉酸拮抗物的啟發,希欽斯一心想要合成誘餌分子,一旦與細胞結合就能將之殺滅。他最先鎖定的目標是DNA和RNA(核糖核酸)的前體細胞。但學院派科學家對希欽斯的方法不以為然,戲稱其為“釣魚探險”。希欽斯的一位同事回憶道:“學術界的科學家對這類做法避猶不及。他們認為,沒有足夠的生物化學、生理學和藥物學的基礎知識,就嘗試化學療法未免草率。事實上,這一領域自埃爾利希之後已經有35年左右無人問津了。”

  直到1944年,希欽斯的釣魚探險連一條“化學魚”都沒有釣到。成堆的細菌培養基堆在他周圍,好像一座破敗的花園,仍舊沒有新藥物出現的徵兆。幾乎是憑著直覺,希欽斯僱用了一個名叫格特魯德 伊萊易(Gertrude Elion)的年輕助手,她的未來似乎比希欽斯更加黯淡。格特魯德-伊萊昂是立陶宛移民的後代,天生有著早熟的科學才智和渴求化學知識的求知慾。1941年,她讀完了紐約大學的化學碩士學位。就讀期間,伊萊昂白天教高中理科,晚上和週末進行試驗以完成她的論文。儘管天賦甚高、能力十足、積極進取,但她仍舊無法找到一份科研實驗室的工作。接連遭到拒絕讓她心灰意冷,只得做一名超市貨物監管員。當希欽斯找到特魯迪(格特魯德的暱稱)-伊萊昂時,她正在紐約一家食品實驗室檢測醃菜的酸度和蛋黃醬的色澤。然而,伊萊昂很快就成為她那一代人中最具創新性的合成化學家之一(和未來的諾貝爾獎得主)。

  從充滿醃菜和蛋黃醬的生活中解脫出來,格特魯德-伊萊昂一頭扎進合成化學領域。像希欽斯一樣,她從尋找可抑制DNA(從而限制細菌生長)的化學物質著手,又加入了自己的改良方法。伊萊昂沒有從成堆的未知化學物質中隨機篩選,而是專注地研究一類叫嘌呤的化合物。嘌呤是環狀分子,因其中心的六個碳原子參與構建DNA而為人所知。她認為在六個碳原子中的每一個,加上不同的化學側鏈,就能產生幾十種新的嘌呤變體。

  伊萊昂合成的新分子是種奇特“旋轉木馬”組合。其中一種分子2,6-二氨基嘌呤(2,6-diaminopurine)即使給動物進行微量施藥,仍極具毒性。另一種分子則聞起來像是提純過一千次的大蒜。許多分子要麼不穩定,要麼一點沒用;還有一些分子既不穩定也沒甚麼效用。但是在1951年,伊萊昂終於找到了一個叫作6-巰嘌呤(6-mercaptopurine或6-MP)的分子變體。

  因為未能通過初步的動物毒性檢測(這種藥物對狗有種很奇怪的毒性),6-MP幾近被人放棄。但是芥子氣殺滅癌細胞的成功,鼓舞了早期的化療師。1948年,身為陸軍軍官的科尼利厄斯-羅茲(Cornelius“Dusty”Rhoads)從化學戰爭部首長的職位離職退役,成為紀念醫院(Memorial Hospital)及其附屬研究所的主管,由此確定了戰場上的化學戰與人體內化學戰之間的聯繫。有毒化學物質的滅癌性質深深吸引了羅茲,他積極尋求建立紀念醫院與希欽斯和伊萊昂位於伯勒斯-維爾康的實驗室兩者之間的合作。僅幾個月,6-MP就通過了培養皿中的細胞測試,之後,被寄往醫院用於人體測試。

  不出所料,第一個目標便是當時備受學界關注的罕見腫瘤――急性淋巴細胞白血病。20世紀50年代早期,兩位內科醫學家約瑟-布亨納(Joseph Burchenal)和洛伊絲-瑪麗-墨菲(Mary Lois Murphy)在紀念醫院啟動了一項臨床試驗,對患有急性淋巴細胞白血病的孩子使用6-MP。

  6-MP產生的快速療效震驚了布亨納和墨菲。經常是治療後幾天之內,骨髓和血液中的白血病細胞就會減少、消失。但是,就像癌症在波士頓得到緩解的情形一樣,這些療效為時短暫,僅能維持數週,就會再度復發,令人失望。與葉酸拮抗物一樣,治癒的希望一閃即逝。

  娛樂業的善舉

  在新英格蘭,“吉米”這個名字家喻戶曉……是鄰家男孩的暱稱。

  ――《吉米造的房子》(The House That Jimmy Built)

  我踏上了一段長長的旅途,到過一個奇怪的國度,近距離地看見了死神。

  ――托馬斯?沃爾夫(Thomas Wolfe)

  在波士頓和紐約,儘管白血病的醫治療效甚微,效果飄忽不定,但仍然讓法伯心馳神往。淋巴細胞白血病是癌症中最致命的一種,如果它可以被兩種不同的化合物阻撓(即使只有一兩個月),那麼也許意味著還有更深層的原理有待揭示。說不定在化學世界隱藏著這樣一系列的毒素,它們有著完美的設計,既可除去癌細胞,又不傷害正常細胞。不論每晚在病房中踱來踱去,抑或做筆記、查塗片直到深夜,這種想法在他腦海裡始終揮之不去。或許他已經撞上了更驚人的發現而不自知――只憑借化學物質,就可以治癒癌症。

  但是,他要怎樣開啟大門,發現這些不可思議的化學物質呢?他在波士頓的事業明顯規模太小。如何創立一個更有力的平臺,推進兒童白血病的治癒進程,然後再去整治那些逍遙法外的癌症?

  科學家經常像歷史學家一樣,著迷地研究過去,因為極少有其他職業如此強烈地依賴前人的發現。每一個實驗都是跟前一次實驗的對話;每一個新理論,都是對舊理論的反駁。法伯也禁不住去研究已有的成果。最讓他著迷的是“全國抵抗小兒麻痺症運動”這段歷史。20世紀20年代,法伯作為哈佛的學生,親眼目睹了小兒麻痺席捲全城,留下一波又一波肌體麻痺的孩子(小兒麻痺症又稱脊髓灰質炎)。在小兒麻痺症急性階段,病毒會使橫隔膜麻痺,令人幾乎不能呼吸。即使到了十年後的30年代中期,對於麻痺症的唯一可行的治療方法,仍只有俗稱“鐵肺”的人工呼吸器。那時法伯是一名住院醫師,當他在兒童病房尋房時,“鐵肺”的呼吸聲此起彼伏,孩子們經常需要連續幾周埋身懸置在這些可怕的機器裡。看到懸置在鐵肺內的病人,就好像看到了小兒麻痺症研究陷入地域邊緣的癱瘓狀態。人們對這一病毒的性質或這一感染的生理學本質知之甚少,控制小兒麻痺症擴散的活動也缺乏宣傳,往往被大眾所忽視。

  直到1937年,社會對小兒麻痺症研究的麻木才被富蘭克林-羅斯福喚醒。而羅斯福正是這種流行疾病的受害者,腰部以下都已癱瘓。早在1927年,羅斯福在佐治亞州就啟動了小兒麻痺症醫院和研究中心,叫作溫泉基金會(Warm Springs Foundation)。起初,他的政治顧問試圖讓他的形象遠離疾病,因為人們習慣認為,一個癱瘓的總統試圖帶領他的國家走出大蕭條,這幅畫面未免太糟糕。因此,羅斯福的公眾形象經過精心策劃後,只展現他腰部以上的形象。但是,1936年,羅斯福以驚人的選票優勢連任總統,一個永不妥協的羅斯福重返初衷,啟動了小兒麻痺症國家基金會項目,這是一個為促進小兒麻痺症研究和宣傳而設的支持組織。

  這個基金組織是美國曆史上最大的針對某項疾病成立的聯合會,推動了小兒麻痺症的研究熱潮。在其啟動的一年之內,演員埃迪-坎託(Eddie Cantor)為這個基金會發起了一場規模浩大、協調有序的全國性募捐活動――一人一毛錢運動(March of Dimes campaign),倡導每位公民都捐給羅斯福一毛錢,以支持小兒麻痺症的教育與研究。好萊塢名人、百老匯明星和電臺主持人很快加入了這一浪潮,得到社會各界的積極響應。在幾星期之內,白宮就收到26800萬次捐款,海報宣傳到處可見。小兒麻痺症的研究不但得到了資金的支持,也引起了公眾的注意。直到40年代後期,在這些活動所獲資金的部分資助之下,約翰-恩德斯(John Enders)在實驗室培養脊髓灰質炎病毒的工作幾近成功。爾後,在恩德斯的工作基礎上,薩賓(Sabin)和索爾克(Salk)推出了第一劑脊髓灰質炎疫苗。

  法伯也幻想著能夠為白血病,或通常的癌症,發起類似的運動。他想象著――以一個兒童癌症基金會來率先開展此項工作。但是,他需要一個盟友幫助他建立這項基金,最好是來自醫院外的盟友。只是在醫學圈外,他的朋友並不多。

  事實上,法伯根本不必翹首遠盼。1947年的5月初,當法伯還在進行氨基嘌呤試驗之時,由比爾-科斯特(Bill Koster)帶領的一群來自新英格蘭綜藝俱樂部(Variety Club)的人,拜訪了他的實驗室。

  “綜藝俱樂部”成立於1927年,由一群費城娛樂界的製片人、導演、演員、藝人和影劇院的老闆創立,它最初是效仿紐約和倫敦的各種盛宴俱樂部。但在1928年,僅成立一年後,這傢俱樂部無意中接下了一項更積極的社會使命。這年冬天,正當費城在經濟大蕭條的深淵中搖搖欲墜,一位婦女把自己的孩子遺棄在謝里登廣場影劇院門口的臺階上。孩子的身上夾了一張紙條,寫著:

  請照顧我的寶寶,她的名字叫作凱瑟琳娜(Catherine)。我的丈夫失業了,而我們還另有八個孩子要養,實在是養不起她了……她是在感恩節那天出生的。我經常聽聞你們娛樂圈的善舉。我向上帝祈禱你們會照顧好她。

  這段有如電影一般的情節,以及向娛樂界祈求善舉的誠肯哀求,給這家初具規模的俱樂部的會員留下了深刻印象。他們收養了這個孤兒,承擔起她所有的撫育費用,併為她取名為凱瑟琳娜-佛拉爾提-謝里登(Catherine Variety Sheridan)――她中間的名字來自這傢俱樂部的名稱,後面的姓取自發現她的劇院名。

  凱瑟琳娜的故事被報刊廣泛報道,為俱樂部帶來了大量的媒體曝光,遠遠超過了成員們的預期。俱樂部被媒體冠以博愛組織的形象出現在公眾面前,索性將兒童福利納為自己的宗旨。40年代晚期,由於戰後電影創作的繁榮為俱樂部帶來了大量財富,俱樂部也在各地成立了分會。凱瑟琳娜-謝里登的故事和照片在全美各個分會大肆張貼報道。謝里登也成了這傢俱樂部的非正式“吉祥物”。

  金錢的充裕與公眾的關注,也帶動了俱樂部尋求對其他兒童慈善項資助的熱情。科斯特去拜訪波士頓兒童醫院,就是肩負著尋找這樣的慈善項目的使命。在院方的陪同下,他參觀了各知名醫生的實驗室和診療室。當他就醫院捐贈的建議詢問一位血液科主任時,這位主任一如既往地謹慎答道:“嗯,我需要一臺新的顯微鏡。”

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發布於 2023-12-24 07:48
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